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目的：1例13岁男性患儿,具有多种医学问题：严重生长落后(＜3SD)、智力低下、运动能力倒退、听力和视力异常、严重皮疹.患儿弟弟2岁,具有以上相同表型,较轻.但患者父母、姐姐发育正常,询问无家族史,孕期发育无明显异常,染色体检查正常,array-CGH未发现致病性基因组微失衡.根据临床表现、家系图初步疑似隐形遗传病、X连锁智力低下、或新生基因变异所致罕见病.方法：完善临床表型描述,明确出1-2个核心、特异性表型,利用多种分子遗传学技术(全外显子测序、高密度1M的array-CGH芯片、Sanger测序、long-range PCR、RT-PCR和real-time PCR)寻找致病基因变异,多种生物信息学工具(SiFT、PolyPhen、Ingenuity Pathway/Variant Analysis)分析罕见基因变异和表型的相关性,家系内正常成员测序数据过滤家系内正常罕见基因变异.结果和结论：眼底检查明确2个患者都具有严重视网膜变性,母亲具有轻度视网膜周边变性,皮肤照晒实验证实为光敏性皮炎,将以上表型标记为核心特异性表型；对2个患者开展全外显子测序,发现18个致患者异常表型的(矮小、视网膜变性、听力异常)的罕见基因变异,包括CDH1 5、ATP6VOA4、CASR、CDH23、CEP290、DNAH5、DOCK6、EYs、KIF2A、MFSD8、sHH、SP7、TULP4、YDJC、IFT140、PDE6B、ERCC8,ERCC6基因无变异.针对可能的、致病性复杂杂合基因变异,完成家系内正常成员测序,未找到明确致病性基因变异.Sanger测序验证ERCC8基因为母源杂合剪切位点变异(chr5：60195556,T＞C),RT-PCR显示该变异导致RNA剪切异常,正常姐妹携带改变异.利用患者核心特异性表型再次筛选致病基因,仍不能排除ERCC8基因变异所致Cockayne syndrome,因此利用real-time PCR发现先征者的ERCC8基因外显子5可能存在杂合缺失,1M探针密度的array-CGH芯片证实ERCC8基因单外显子杂合微小缺失(exon5),采用断裂点特异性引物,long-range PCR验证2个患者和父亲存在单外显子缺失,正常姐妹不携带改缺失,患者最终诊断为Cockayne syndrome.断裂处测序数据证实该区域内重复序列特点导致ERCC8基因呈现复杂基因重组,因中等重复序列、微同源序列导致复制叉出现多次错误.结论：ERCC8基因复杂杂合变异(缺失加单碱基变异)导致儿童发生Cockayne syndrome；对于原因不明的罕见病,临床准确特异性的表型描述结合多个先进遗传技术,可以对患者完成遗传诊断,提高临床工作者对罕见病的认知.