【摘 要】
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目前药物发现方法、技术和策略正在从“强调药物-靶标结合的亲和性”向“全面考虑药物-靶标结合的动力学行为”转变。而药物-靶标驻留时间(Residence Time)τ(τ=1/koff,
【机 构】
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华东理工大学药学院,上海,200237
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目前药物发现方法、技术和策略正在从“强调药物-靶标结合的亲和性”向“全面考虑药物-靶标结合的动力学行为”转变。而药物-靶标驻留时间(Residence Time)τ(τ=1/koff,koff为解离速率常数)已成为开发同类药物中更好或最好药物的重要的指标。基于本课题前期发展的准确性较高的药物-靶标结合热力学与结合动力学参数计算方法,本文旨在针对hDHODH靶标开展基于结合动力学的药物设计,合理性地优化小分子-hDHODH结合的驻留时间。从先导化合物B3B出发,首先构建B3B-hDHODH的结合自由能全景图,并搜寻其最低能量结合或解离路径；接着确定B3B-hDHODH结合或解离的稳态、亚稳态、过渡态以及非结合态,计算其结合热力学与结合动力学参数；然后探究原子级分辨率的B3B-hDHODH结合(解离)路径信息,捕获全局最高能垒对应过渡态的具体分子作用机制；最后针对上述过渡态提出结构改造思路,联合计算模拟与实验验证,优化结合活化自由能和解离活化自由能,获得易结合难解离、小分子-hDHODH驻留时间更长、更有效的hDHODH抑制剂。
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