钙敏感受体参与血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大

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心肌肥大是缺血性心脏病、心律失常和猝死的独立危险因素,发生机制尚未完全阐明。钙敏感受体(CaSR)是G蛋白耦联受体,主要参与机体钙稳态的维持。众所周知,细胞内钙增加可触发心肌肥大。而CaSR是否参与心肌肥大的发生,尚未见报道。本研究旨在探讨CaSR在大鼠心肌肥大中的作用及相关机制。我们采用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)处理原代培养的新生大鼠心肌细胞来复制心肌肥大模型,同时观察CaSR的表达变化。以CaSR激动剂GdCl3为干预因素,观察CaSR激活对心肌肥大、[Ca2+]i和相关信号传导通路的影响。应用Western blot检测钙调神经磷酸酶(CaN)通路、蛋白激酶C(PKC)通路和细胞外信号调节激酶(ERK)通路的蛋白表达,并观察各通路阻断剂对心肌肥大的影响。结果表明,1×10-7mol/L AngⅡ作用48 h,可引起心肌细胞直径和蛋白含量的增加、ANP mRNA表达上调;同时CaSR的蛋白表达明显增加。GdCl3能够促进AngⅡ所诱发的CaSR蛋白表达增多、[Ca2+]增高,进一步促进细胞直径、蛋白含量增加和ANP mRNA表达上凋。CsA(CaN通路阻断剂)和Ro318220(PKC通路阻断剂)能够抑制GdCl3引起上述肥大指标的增加,但PD98059(ERK通路阻断剂)对此没有影响。GdCl3能够促进AngⅡ引起的CaN通路(CaN、NFAT3、GATA4)、PKC通路(PKCα、PKCε)和p-ERK的蛋白表达增多,但对PKCδ没有影响。并且,Ro318220能够抑制CaN通路的蛋白表达增加;CsA、PD98059能够抑制PKC通路的蛋白表达增加。综上,AngⅡ可成功复制大鼠心肌肥大的细胞模型;同时伴有CaSR表达增加。CaSR激活能够进一步促进AngⅡ诱导的[Ca2+]i增高和心肌肥大。CaSR激活促进心肌细胞肥大的信号转导涉及CaN、PKC通路,且在CaN、PKC和ERK信号途径存在着交互作用。
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