【摘 要】
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目的：设计并鉴定靶向VEGFR-1 mRNA脱氧核酶,从体内外水平探讨其抑制血管生成的生物学效应并初步评价其安全性.方法：通过in silico设计针对VEGFR-1的10～23脱氧核酶,以体外切
【机 构】
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中南大学湘雅医院肿瘤放射治疗科,湖南长沙410008
【出 处】
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第九届泛珠江区域放射肿瘤学学术大会暨肿瘤放射治疗多中心协作研讨会、重庆市医学会放射肿瘤治疗学专业委员会2014年会
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目的：设计并鉴定靶向VEGFR-1 mRNA脱氧核酶,从体内外水平探讨其抑制血管生成的生物学效应并初步评价其安全性.方法：通过in silico设计针对VEGFR-1的10～23脱氧核酶,以体外切割实验、动力学实验、小管形成实验筛选出活性良好的脱氧核酶：通过鼠角膜血管形成模型、黑色素细胞移植瘤模型、鼻咽癌移植瘤模型,借助角膜微囊袋法、免疫组织化学法、分子影像学手段分析其生物学活性,并应用一般毒理实验评价其安全性.结果： ①针对不同区域的靶位点设计了靶向VEGFR-1 mRNA序列11条,分别合成10～23脱氧核酶.通过体外切割实验、小管形成实验筛选到活性良好的脱氧核酶DT18.②DT18明显抑制了角膜血管的新生,相对于生理盐水组,实验组减少了72％的血管面积和61％的血管数量,差异有统计学意义(P＜0.05).③DT18明显抑制了黑色素细胞移植瘤的生长,各组肿瘤体积的差异具有统计学意义(P＜0.05).MTT实验证实DT18不影响细胞的增殖(P＞0.05).④DT18明显减小了反映肿瘤血管通透性的Ktrans值(实验组和对照组比较,P=0.028；实验组和生理盐水组比较,P=0.026).各组鼻咽癌移植瘤体积变化有统计学意义(P＜0.05).免疫组织化学结果表明,DT18组VEGFR1表达显著低于各对照组.⑤通过尾静脉单次注射(20mg/kg),DT18组小鼠的体质量、脏器指数、摄食情况、血常规、肝肾功能、组织病理学的变化均差异无统计学意义(P＞0.05).结论：①成功筛选到活性良好的靶向VEGFR-1 mRNA的脱氧核酶DT18.②10～23脱氧核酶DT18通过靶向VEGFR-1明显抑制血管新生,进而抑制肿瘤生长.③DT18可致鼻咽癌移植瘤血管生成和血管通透性下降,移植瘤肿瘤体积减小.Ktrans值可为探讨靶向EBV-VEGFR1 mRNA脱氧核酶进行鼻咽癌的临床实验提供实验依据.④DT18具有良好的药物耐受性和安全性,具有潜在的临床应用前景.
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