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背景和目的:转录因子GFI1在淋巴造血系统早期发育中常发挥转录抑制因子的作用。GFI1可在造血干细胞中表达,调控造血干细胞的自我更新;在早期内皮细胞向造血细胞转化过程中,GFI1可促使贴壁的内皮祖细胞逐渐脱离原始基质,向悬浮的造血干细胞分化。GFI1在非造血系统中的作用研究较少,我们前期发现GFI1在恶性度高的小细胞肺癌中表达较高,进而对其在肺癌发生发展中的作用和机制进行了进一步的探究。方法:用PCR、Western和免疫组化检测GFI1在不同肺癌细胞系、不同类型的肺癌组织中表达的差异;通过鼠尾静脉注射成瘤模型研究GFI1在体内肿瘤形成过程中所发挥的功能;利用慢病毒转染,改变GFI1在肺癌细胞系中的表达水平后进行划痕实验、增殖实验、侵袭实验、失巢凋亡检测、体外成瘤实验,明确GFI1具体作用于肿瘤发生发展中的哪一具体环节;利用Microarray、Western、Luciferase Assay、ChIP等技术探究GFI1可能调控的下游通路和具体调控机制;3C、DNA甲基化研究GFI1表达的具体表观遗传机制。结果:GFI1可在肺癌细胞系及肺癌组织中异位表达,尤以小细胞肺癌细胞系和组织中表达更高;GFI1的高表达伴随着患者高分期淋巴结转移(P<0.05)和明显缩短的无病生存(P<0.05)和总生存(P<0.05);鼠尾静脉注射肺癌细胞结果显示过表达GFI1组小鼠生存时间明显变短(P<0.05)。细胞生物学研究发现,GFI能够降低细胞之间以及细胞与基质之间的粘附能力,帮助细胞失去极性,促进细胞发生失巢凋亡抵抗;Microarray结果也证实了过表达GFI1的A549细胞中细胞粘附相关通路(如ITGB1、ITGB8、ITGA6等分子)被下调;进一步发现,CFI1能够通过激活Erk磷酸化促进细胞失巢凋亡抵抗。CFI1在小细胞肺癌中的高表达是因为基因结构相互作用的形成屏蔽了上游沉默子对GFI1转录的抑制;启动子区甲基化水平也是调控GFI1转录的机制之一。结论:CFI1在肺癌细胞中异位激活,帮助肿瘤细胞逃避失巢凋亡和丧失极性,进而促进肿瘤转移和患者不良预后。本研究为进一步理解肺癌转移机制和临床治疗肺癌提供理论依据。