论文部分内容阅读
本研究主要发现细胞外基质蛋白1(ECM1)在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(EAE)中具有显著的预防及治疗效果,并且其效果主要是通过在发病前期抑制致病性的Th17细胞的产生和后期阻断致病性Th17细胞通过血脑屏障向中枢神经系统迁移来实现的。在小鼠的EAE模型中,致病性Th17细胞的产生以及迁移过程在EAE的发病过程中发挥着重要作用。我们的研究发现,虽然ECM1蛋白不能够直接影响Th17细胞的体外分化,但是可以通过对抗原递呈细胞的影响来抑制体内致病性Th17细胞的分化和产生,从而抑制EAE的发病。众所周知,TGF-β对Th17细胞形成至关重要,而DC细胞表达的αV整合素在TGF-β前体活化成熟中起主要作用,因此αV整合素也是Th17细胞分化所必须的。我们的研究发现,ECM1可以通过与αV整合素相互作用的方式来抑制αV整合素对内源性TGF-β前体的剪切活化,从而抑制内源致病性的Th17细胞的分化和成熟,进一步抑制了EAE的发病。在EAE得病前期,给予ECM1蛋白能够抑制小鼠淋巴细胞IL-17的分泌水平,同时能够显著的降低EAE小鼠的发病严重程度。另外,在ECM1转基因小鼠中诱导EAE,得到的结果与使用ECM1治疗后的结果一致。此外,我们的研究还发现,ECM1还能够在EAE发病的后期通过抑制致病性Th17细胞的迁移来抑制EAE的发病。前期的研究发现,在小鼠EAE模型中,金属蛋白酶9(MMP9)在致病性Th17细胞向中枢神经系统迁移的过程中发挥了重要作用,MMP9可以通过蛋白酶水解的方式水解血脑屏障,是致病性的Th17细胞更容易的进入病灶部位。我们的研究发现,ECM1蛋白可以和MMP9相互作用,从而抑制并降低了Th17细胞MMP9的活性,抑制Th17细胞的迁移。我们在EAE疾病模型的后期给予小鼠ECM1蛋白的治疗,可以显著缓解EAE疾病的严重程度。综上所述,ECM1在EAE疾病中的作用机制及治疗效果的发现,为将来在临床上多发性硬化的治疗提供了新的理论依据和潜在的药物治疗靶点。