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目的由于氟能穿过血脑屏障在脑组织中蓄积,氟致神经系统毒性已引起广泛的关注。研究表明细胞凋亡在氟致神经毒性中发挥重要作用,但作为一条重要的细胞凋亡通路,p53介导的细胞凋亡途径是否参与其中尚不清楚。本研究旨在探讨氟化钠(sodium fluoride,NaF)是否诱导人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)凋亡及p53介导的凋亡通路在该过程中的作用,进一步阐明氟致神经毒性的分子机制。方法以SH-SY5Y细胞为受试对象,采用20 mg/L、40 mg/L和60 mg/L的NaF染毒24 h后,检测细胞凋亡水平、p53线粒体凋亡通路相关蛋白的表达水平、p53和Bax的线粒体转位以及cytochrome c(cyto c)的线粒体释放情况、SIRT1去乙酰化酶活性和p53(acetyl K382)及SIRT1蛋白表达水平;采用pifithrin-α、SIRT1过表达或白藜芦醇干预SH-SY5Y细胞,然后再用60 mg/L的NaF染毒细胞24 h后,检测细胞凋亡率和凋亡相关蛋白的表达水平。结果采用20 mg/L、40 mg/L和60 mg/L的NaF处理SH-SY5Y细胞24 h后,Hoechst 33342染色、流式细胞术结果和cleaved caspase-3及cleaved PARP的表达水平均表明40 mg/L和60 mg/L的NaF可以诱导细胞凋亡;60 mg/L的NaF可显著上调p53、PUMA和cyto c的表达水平,下调Bcl-2的表达水平;同时,40 mg/L和60 mg/L的NaF可显著促进p53核转位和Bax线粒体转位,而60 mg/L的NaF可显著促进cyto c线粒体释放。pifithrin-α干预可显著降低NaF诱导的细胞凋亡和凋亡相关蛋白的表达。此外,60 mg/L的NaF可显著抑制SIRT1去乙酰化酶活性,40 mg/L和60 mg/L的NaF显著上调SIRT1和p53(acetyl K382)的表达水平;SIRT1过表达和白藜芦醇干预可显著改善NaF诱导的细胞凋亡和凋亡相关蛋白表达情况。结论 NaF作用于SH-SY5Y细胞后,可通过抑制SIRT1去乙酰化酶活性上调p53乙酰化水平,从而增强p53的核转位和转录活性,进而激活p53介导的线粒体凋亡通路导致细胞凋亡。因此,p53和SIRT1可能为预防和治疗氟诱导的神经毒性提供了一个潜在的靶标和新思路。