【摘 要】
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本文研究目的:旨在研究多西环素的非特异性基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)抑制剂特性高血压性主动脉重塑的影响.研究方法:80只7周龄雄性卒中易感型自发性高血压大鼠(Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats,SHR-SPs)随机分为药物干预组和对照组,每组40只,阴性对照采用同周龄雄性WKY大鼠(Wistar
【机 构】
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中国人民武装警察部队医学院附属医院,心血管病研究所,心内科
【出 处】
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2007年第三届海河之滨心脏病学会议
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本文研究目的:旨在研究多西环素的非特异性基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)抑制剂特性高血压性主动脉重塑的影响.
研究方法:80只7周龄雄性卒中易感型自发性高血压大鼠(Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats,SHR-SPs)随机分为药物干预组和对照组,每组40只,阴性对照采用同周龄雄性WKY大鼠(Wistar-Kyoto Rats,WKY).药物干预组每天经自由饮水给予多西环素(Doxycycline,DOX,30 mg·Kg-1·day-1),每周按体重变化调整饮水量.干预期间定期观察大鼠体重、无创尾压.当任意一组病死率达到50％时,观察终止.取主动脉于液氮速冻后保存于-80℃中,一部分组织用于制备石蜡切片并进行苏木素-伊红(Hematoxylin and Eosin,HE)、维多利亚蓝(Victoria Blue,弹力纤维特异性染色)和von Kossa银(异常钙沉积染色)病理染色,另一部分组织用于交联胶原测定、Gelatin Zymography、Western Blot分析.
研究结果：
1.Gelatin Zymography和Western Blot分析显示多西环素可以抑制主动脉MMP-2和MMP-9的活性,但对MMP-2的蛋白表达水平无明显影响.Gelatin Zymography分析结果显示:与对照组比较,DOX组MMP-2和MMP-9的活性均显著降低(MMP-2:3.15±0.23 vs.2.43±0.14,P＜0.05;MMP-9:14.1±1.50 vs.9.71±1.31, P＜0.05).Western Blot分析:与对照组比较,DOX组MMP-2的蛋白表达水平无统计学差异(0.625±0.194 vs.0.576±0.165,P＞0.05).
2.维多利亚蓝染色病理图像分析:对照组的主动脉弹力纤维占中膜面积百分比较WKY组升高[(5.72±3.87)％vs.(2.19±0.997)％,P＜0.05].与对照组比较,DOX组弹力纤维占中膜面积百分比显著降低[(5.72±3.87)％vs.(3.46±1.62)％,P＜0.05].
3.交联胶原浓度测定:对照组、DOX组主动脉交联胶原浓度均较WKY组显著降低(28.0±8.71 μg/mg,26.4±6.98 μg/mg vs.55.2±13.3 μg/mg,P＜0.05).对照组与DOX组交联胶原浓度无统计学差异(28.0±8.71 μg/mg vs.26.4±6.98μg/mg,P＞0.05).
4.von Kossa银染色病理图像分析:对照组、DOX组主动脉钙沉积占中膜面积百分比均较WKY组明显升高[(0.960±0.999)％,(0.688±0.718)％ vs.(0.232±0.237)％,P＜0.05].与对照组比较,DOX组钙沉积占中膜面积百分比虽无统计学差异,但存在降低的趋势[(0.960±0.999)％vs.(0.688±0.718)％,P=0.177].
5.各组间主动脉内膜周长、外膜周长和血管中膜面积无明显差异:对照组、WKY、DOX组间内膜周长无统计学差异(6322.4±640.2 μm vs.6127.4±331.1 μm vs.6294.4±271.6 μm,P＞0.05).对照组、DOX组的外膜周长较WKY组存在增大的趋势(7418.9±786.2 μm,7434.0±392.2μm vs.6952.3±493.1 μm,P=0.132,P=0.121,respectively).对照组和DOX组外膜周长无统计学差异(7418.9±786.2 μm vs.7434.0±392.2 μm,P＞0.05).对照组、DOX组的血管中膜面积较WKY组存在增加的趋势(905547.6±344201.9 μm2,990607.8±175468.7 μm2 vs.757559.2±291711.
6 μm2,P=0.268,P=0.09,respectively).对照组和DOX组血管中膜面积无统计学差异(905547.6±344201.9 μm2 vs.990607.8±175468.7 μm2,P＞0.05).
研究结论:广谱基质金属蛋白酶抑制剂多西环素可以抑制SHR-SPs主动脉中MMP-2、MMP-9活性,但对MMP-2蛋白表达水平和胶原沉积量无明显影响,并可使弹力纤维含量降低.因此,在血压没有得到有效控制的前提下,非选择性MMPs抑制剂会加重高血压性主动脉硬化的程度.
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