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目的阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统退行性疾病,β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积是其病理改变的中心环节。中性内肽酶(NEP)是降解Aβ的关键酶,研究证实抑制组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)可上调AD脑中NEP表达。HDAC2/3均与AD的发生发展密切相关,然而,抑制HDAC2是否可上调AD脑中NEP表达尚不清楚。低聚果糖(FOS)被证明可通过多种途径拮抗AD且可抑制HDACs。因此,本研究从组蛋白乙酰化的角度揭示了FOS减少脑内Aβ沉积的作用机制。方法将5月龄APPswe/PS1dE9双转基因AD模型小鼠及同窝出生的野生型小鼠分为4组,AD模型组和野生对照组小鼠喂饲普通饲料,AD干预组和野生干预组喂饲含有5%FOS饲料,连续处理6个月。应用避暗实验检测小鼠神经行为学变化;免疫组化法分析脑组织Aβ沉积情况;qRT-PCR及Western Blot法分别检测脑组织NEP、HDAC2mRNA及蛋白表达,以及组蛋白H3第9个赖氨酸位点及H4第12个赖氨酸位点的乙酰化(Ace-H3K9、Ace-H4K12)水平。体外培养人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)细胞,qRT-PCR及Western Blot法分析siRNA沉默HDAC2的细胞NEP mRNA及蛋白表达水平。结果 AD模型组和AD干预组小鼠认知能力均低于野生对照组(P<0.05,P<0.01);但与AD模型组相比,AD干预组小鼠认知能力有所改善(P<0.05,P<0.01)。与野生对照组相比,AD模型组与AD干预组小鼠脑组织Aβ斑块数明显增多(P<0.05,P<0.01),AD模型组小鼠NEP mRNA及蛋白表达水平降低(P<0.05),HDAC2 mRNA及蛋白表达水平升高(P<0.01),AD模型组与AD干预组小鼠脑组织Ace-H3K9、Ace-H4K12水平降低(P<0.01);与AD模型组相比,AD干预组小鼠脑组织Aβ斑块数减少(P<0.01),NEPmRNA及蛋白表达水平升高(P<0.01),HDAC2 mRNA及蛋白表达水平降低(P<0-05),Ace-H3K9、Ace-H4K12水平升高(P<0.05)。沉默HDAC2的SH-SY5Y细胞NEP mRNA及其蛋白表达水平升高(P<0.01)。结论 FOS可改善AD模型小鼠认知功能障碍,减少脑组织Aβ沉积,其作用机制可能与FOS抑制HDAC2进而上调NEP的表达有关。