泛素化几乎参与了整个生命活动的调控,在细胞周期、增殖分化、信号传导等方面有重要作用。泛素化过程起于E1泛素激活酶对泛素的激活,接着E1将激活的泛素分子转到E2泛素结合酶上。在特定的E3泛素连接酶的帮助下,E2泛素结合酶与靶标靠近并将泛素分子转移,从而降解靶标,这一过程可以被去泛素化酶逆转。基于泛素化的第三个阶段发展了PROTAC技术(Proteolysis Targeting Chimera),即将E3泛素连接酶的配体和靶标配体用一个连接链连起来形成一个双功能的的复合体,从而为靶标蛋白募集泛素分子,进而降解靶标蛋白。有研究表明,利用PROTAC技术设计的可降解PI3K的多肽在MCF-7细胞表现出浓度依赖的毒性,在模型小鼠体内也表现出一定的抑瘤效果。但多肽分子因成药性和稳定性差限制了其发展。近两年,随着沙利度胺衍生物泊马度胺和来那度胺被确认为E3泛素连接酶配体,小分子PROTAC技术中的应用得到了飞速发展。本课题选择ATP-竞争性PI3K抑制剂ZSTK474,采用PROTAC策略,将泊马度胺用不同的连接链与ZSTK474相连(图1),设计可降解PI3K蛋白的抗肿瘤小分子,拟得到成药性更好的抗癌先导化合物。目标化合物的体外激酶结果如(表1)。