MDSC在糖皮质激素诱导脂肪肝发生中的作用及机制研究

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目的 :以糖皮质激素为代表的激素类药物在临床中广泛用于抗炎、抗过敏等治疗,但长期使用此类药物会产生脂肪肝等脂质代谢障碍副作用。由于其详细发病机制并未完全阐明,因此研究糖皮质激素诱发脂肪肝的形成机制将为提高激素类药物临床应用价值提供科学理论研究基础和临床指导意义。方法 :我们利用对照(Vehicle)和地塞米松(Dex)处理WT和ATF3-KO鼠,进行脂肪肝相关指标检测和MDSC等免疫细胞的流式表型分析;结果 :在这个实验中,我们发现ATF3基因敲除小鼠出现了类似于Dex诱导WT小鼠的脂肪肝表型和G-MDSCs聚集。同时我们发现正常ATF3-KO鼠出现了髓系细胞分化障碍,即G-MDSCs聚集和功能活化,这可能是诱发脂肪肝的主要因素。因为我们通过G-MDSCs的过继转输和体内清除实验证明了聚集的G-MDSCs直接促进了脂肪肝的形成。进一步分子机制研究证明,Dex通过糖皮质激素受体直接抑制ATF3转录活性,从而抑制ATF3表达。ATF3受到抑制后导致钙调促炎因子S100A9表达显著增高,进而直接促进G-MDSCs聚集。最后我们沉默ATF3-KO鼠体内S100A9后发现G-MDSCs显著下降同时脂肪肝症状显著改善结论 :我们首次阐明了糖皮质激素诱发脂肪肝形成过程中,糖皮质激素通过抑制ATF3基因表达,导致G-MDSCs显著聚集,是造成脂肪肝形成的主要原因,同时在ATF3基因缺失小鼠体内验证了这一病理表型。我们的结果对糖皮质激素诱发脂肪肝形成的机制进行了新的系统性研究,同时鉴定了ATF3作为新的调控髓系细胞分化的关键转录因子。从免疫学角度解析了糖皮质激素诱导脂肪肝的新机制,为规避糖皮质激素的副作用提供了重要实验依据和候选干预靶点,因而具有重要的科学价值及潜在应用价值。
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