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目的非酒精性脂肪肝(NAFLD)是全球广泛流行的疾病。NAFLD患者体内的脂质代谢异常能引起氧化还原稳态失衡及肝细胞活性氧簇(ROS)水平增加,导致氧化应激,加重肝损伤。4-羟基壬烯酸(4-HNE)是膜n-6多不饱和脂肪酸过氧化的主要终末产物,氧化应激能诱导4-HNE生成。4-HNE能够与生物大分子结合,并形成加合物,体内高水平的4-HNE与NAFLD的发病密切相关。组氨酸是人体所需的必需氨基酸,补充组氨酸能明显降低肥胖女性及高脂膳食诱导肥胖大鼠体内的氧化应激水平。本文旨通过研究补充组氨酸对4-HNE诱导肝损伤的保护作用并阐明其在保护高脂膳食诱导肝损伤中的分子机制。方法通过高脂膳食诱导大鼠NAFLD模型,通过对肝脏组织H&E染色、测定大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)水平、Western blotting检测大鼠肝脏组织中凋亡相关蛋白表达水平等明确补充组氨酸对大鼠肝损伤的影响;以人肝癌细胞Hep G2及小鼠肝细胞AML-12为细胞模型,通过测定细胞乳酸脱氢酶(LDH)释放、对细胞核Hoechst染色、检测线粒体膜电位、Western blotting检测活化的Caspase-3及4-HNE蛋白加合物等方法明确补充组氨酸对4-HNE诱导的肝细胞凋亡的保护作用;通过应用AMPK、PI3K/Akt、JNK、p38 MAPK等信号通路抑制剂及活性氧簇(ROS)清除剂,明确组氨酸保护4-HNE致肝细胞损伤的分子机制。结果(1)补充组氨酸能减轻高脂膳食诱导的大鼠肝损伤;(2)组氨酸能保护4-HNE诱导的线粒体功能障碍及肝细胞凋亡;(3)组氨酸通过抑制JNK/p38 MAPK信号通路发挥对4-HNE细胞毒性的保护作用;(4)组氨酸通过降低细胞内ROS水平抑制JNK/p38 MAPK信号通路,减轻4-HNE诱导的肝细胞凋亡;(5)组氨酸能减少4-HNE作用的肝细胞及高脂膳食诱导的大鼠肝脏组织中4-HNE蛋白加合物的形成。结论补充组氨酸能显著抑制4-HNE诱导的肝细胞凋亡,抑制细胞内ROS生成及JNK/p38 MAPK信号通路的激活,并减少4-HNE蛋白加合物形成,在HFD诱导的大鼠肝损伤中发挥保护作用。增加膳食来源组氨酸或其补充剂摄入可能成为改善NAFLD的有效途径。