【摘 要】
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目的通过建立BALB/c小鼠结直肠癌肝转移模型,观察铜对结直肠癌肝转移及Wnt信号通路相关蛋白的影响,从分子生物学角度初步探讨铜对结直肠癌肝转移的作用机制。方法通过脾脏注
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目(81373001)
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目的通过建立BALB/c小鼠结直肠癌肝转移模型,观察铜对结直肠癌肝转移及Wnt信号通路相关蛋白的影响,从分子生物学角度初步探讨铜对结直肠癌肝转移的作用机制。方法通过脾脏注射合并去脾法建立结直肠癌肝转移模型。将48只雄性BALB/c小鼠按照体重随机分为4组,每组12只,分别是对照组、铜处理组(0.3mg/kg)、四硫钼酸铵盐(铜螯合剂TM)组(1mg)、铜+TM组(0.3mg/kg+1mg)。采用灌胃方式提前干预1周,术后第二天开始,给予同样的灌胃方式,同时TM组和铜+TM组灌1mg TM,持续4周左右处死小鼠,观察瘤结节数和肝转移率。采用Western-blot方法检测Wnt通路相关因子糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、β-链蛋白(β-catenin)在翻译和磷酸化水平上的表达变化。采用RT-PCR和免疫组化法检测Wnt通路下游与转移有关因子:E-钙粘蛋白(E-cadherin);基质金属蛋白酶-7、-9(MMP7、MMP9);粘附分子(CD44);血管内皮生长因子(VEGF)mRNA和蛋白的表达变化。结果各组小鼠实验期间体重变化无明显差异(P>0.05)。铜组相比于对照组和铜+TM组,瘤结节数显著增多(P<0.05),对照组与TM组比较差异有统计学意义(P<0.05)。铜组肝转移率相较于其它三组有所升高,提示铜在一定程度上能够促进结直肠癌肝转移的发生。铜组pGSK3β、β-catenin蛋白的表达显著高于对照组及铜+TM组,差异有统计学意义(P<0.05)。铜还可以显著增加Wnt通路下游MMP7、MMP9、CD44、VEGF蛋白及mRNA的表达(P<0.05),降低E-cadherin蛋白及mRNA的表达(P<0.05)。结论铜能促进结直肠癌肝转移,其作用机制可能涉及Wnt/β-catenin信号通路相关因子的转录、翻译和磷酸化过程。铜可能通过抑制GSK-3β的活性,减少下游β-catenin的降解,从而促进β-catenin转位入核,引发下游靶基因E-cadherin、MMP7、MMP9、CD44、VEGF的表达变化,促进结直肠癌肝转移。
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