【摘 要】
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FAM3基因家族包括四个成员FAM3A/B/C/D。在胰岛β细胞中，FAM3B(PANDER)与胰岛素共分泌。胰岛素抵抗发生时，高血糖刺激PANDER随胰岛素异常分泌，其能抑制β细胞功能并加重肝脏胰岛素抵抗。此外，胰岛素抵抗时肝脏中PANDER表达增加，其抑制Akt及AMPK并激活FOX01，导致肝脏糖脂异生增加。PANDER是肝—胰岛组织对话轴的重要中介分子，在促使胰岛素抵抗向2型糖尿病转化过程
【出 处】
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2016‘’国际老年健康论坛·泰山
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FAM3基因家族包括四个成员FAM3A/B/C/D。在胰岛β细胞中，FAM3B(PANDER)与胰岛素共分泌。胰岛素抵抗发生时，高血糖刺激PANDER随胰岛素异常分泌，其能抑制β细胞功能并加重肝脏胰岛素抵抗。此外，胰岛素抵抗时肝脏中PANDER表达增加，其抑制Akt及AMPK并激活FOX01，导致肝脏糖脂异生增加。PANDER是肝—胰岛组织对话轴的重要中介分子，在促使胰岛素抵抗向2型糖尿病转化过程中起重要作用。
在糖尿病小鼠及非酒精性脂肪肝患者肝脏中，FAM3A表达下调。在糖尿病小鼠肝脏中过表达FAM3A，能激活Akt并抑制FOX01活性，缓解高血糖、胰岛素抵抗及脂肪肝。FAM3A蛋白定位于线粒体并促使ATP合成分泌。分泌的ATP通过P2受体激活Akt信号通路，调控肝细胞糖脂代谢。FAM3A-ATP-Akt通路是不依赖胰岛素信号转导的新糖脂代谢调控通路。此外，FAM3A在促进ATP合成的同时，显著抑制线粒体活性氧的产生，进而缓解氧化应激，也有利于纠正肝脏糖脂代谢异常。FAM3A是PPARgamma的靶基因，但在糖尿病发生过程中，肝脏中PPARgamma表达及活性显著增加，而FAM3A表达却显著下降。进一步的研究表明，在肥胖或胰岛素抵抗发生时，肝脏中转录因子NFE2被激活，其诱导miR423-5p表达。miR423-5p直接抑制FAM3A表达，进而抑制ATP-Akt信号通路，导致肝脏脂质沉积及糖异生增加，最终导致脂肪肝及糖尿病。
随后，通过网络药理学筛选到了一种小分子Compound x，其能激活肝脏FAM3A表达及ATP-Akt信号通路，并显著缓解高脂喂养及db/db糖尿病小鼠的胰岛素抵抗、高血糖、脂肪肝及肥胖。相比较，罗格列酮虽能缓解糖尿病小鼠的胰岛素抵抗及高血糖症状，但加重脂肪肝及肥胖。在经高脂喂养的FAM3A-/-小鼠体内，Compound x的降血糖、降体重、改善脂肪肝及胰岛素抵抗的作用完全丧失，表明其主要通过激活FAM3A及其信号通路发挥调控糖脂代谢的作用。
FAM3A及PANDER是一对糖脂代谢的阴阳调节因子。它们表达及信号网络的失衡在Akt活性受抑制、FOX01异常激活及2型糖尿病发生发展过程中起重要作用。激活FAM3A及或抑制FAM3B以纠正它们之间失衡的调控网络，有可能成为2型糖尿病防治的新策略。
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