新型抗血小板药物普拉格雷的合成研究

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普拉格雷是由日本第一三共株式会和美国Eli Lilly公司共同开发的新型抗血小板药物,可以有效阻止ADP诱导的血小板聚集,防止血栓的形成。其疗效要比同类药物氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用,能显著减少缺血事件的发生率。因此此类化合物的合成成为最新的研究热点之一。普拉格雷经典的合成方法[1]存在反应时间长、反应条件苛刻、产率低等缺点。为了改善反应条件,提高反应产率,人们做了大量研究工作。我们在已报道的研究基础上[2-3],以1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(中间体1)为起始原料,采用对甲苯磺酸作为催化剂,在二氯甲烷溶剂里经过NBS溴代合成中间体2。中间体2在进一步和中间体3经过缩合、乙酰化一锅法合成普拉格雷(4),收率达到88%。在这一步反应中我们改进了纯化方法,使用乙酸乙酯和石油醚的混合液提纯,使得纯度可以达到99.5%以上,为生产出合格的成品奠定基础,最终经成盐得到合格的产品。合成路线如下:化合物2的1H NMR核磁数据为:1H NMR(500 MHz,CDCl3,ppm):δ=7.1007.553(m,4H),6.007(s,1H),2.1632.212(m,1H),1.1211.239(m,2H),0.9501.084(m,2H).化合物4的1H NMR核磁数据为:1H NMR(500 MHz,CDCl3,ppm):δ=7.0967.490(m,4H),6.262(s,1H),4.83(s,1H),3.4733.571(m,2H),2.7382.925(m,4H),2.2652.299(m,1H),2.258(s,3H),0.9851.087(m,2H),0.8050.897(m,2H).
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