肿瘤的发生是一个十分复杂的生物学过程,是遗传因素和环境因素相互作用的结果。化疗是肿瘤治疗中非常重要的一种方法,临床上患者对化疗的反应具有很大的差异性。抗肿瘤药物有很多种类,作用机理和毒性各不相同。同样的化疗方案适用于一个人群可能不适用另一个人群,临床合理用药的核心是个体化给药。药物基因组学是研究造成个体之间对药物代谢和效应的基因差异,其目的是实现用药个体化。药物基因组学研究的主要策略包括选择与药物起效、活化、排泄等过程相关的侯选基因进行研究,鉴定基因序列的变异。可以在人群中进行研究,用统计学原理分析基因突变与药效的关系。药物代谢酶和其他一些基因的多态性是造成许多化疗药物疗效差异的原因所在。文献报道与基因多态性有关的几种药物有: 1．TPMT的多态性与6-巯嘌呤的药效和毒性有关。TPMT的活性在人群中呈现高度变异和多态性;TPMT*2,TPMT*3A,TPMT*3C三种等位基因的存在可以预测TPMT的活性。 2．5-FU是一种前药,需要在体内活化成5-氟-2-脱氧嘧啶单核苷酸(5-FdUMP) 来发挥抑制细胞复制的作用。其作用机制是抑制体内嘧啶合成所必须的一种酶-嘧啶合成酶(TS)。进入体内的5-FU在肝脏内被双氢嘧啶脱氢酶(DPD)灭活,DPD和TS 的基因多态性都会影响5-FU的治疗效果和毒性。 3．伊诺替康(Irinotecan,CPT11)是一种拓扑异构酶抑制剂,是一种前体药,经羧酸酯酶转移酶转化为活性代谢物SN-38。肝UDP-葡萄糖苷酰转移酶1A1(UGT1A1)将 SN38灭活和降解。UGT1A1的表达高度变异,在人群中的差别达到50倍。 4．铂类化疗敏感性与DNA修复基因ERCC2、XRCC1以及MRP2基因的多念性有关。基因芯片的出现使同时平行分析大量的基因成为可能,也为更好地分析复杂的治疗反应提供了一种有效的工具。小鼠具有纯合性和一致性、遗传稳定性、背景资料和数据较为完善的特点,因此小鼠是一种理想的药物基因组学研究对象,小鼠各品系的遗传特性已经研究地较为清楚, 美国的 Tackson 实验室建立了鼠基因组数据库 (http:／／www．jax．org／phenome),其中包括了常用品系的各种数据。药物基因组学是继人类基因组作图成功之后揭示基因功能的研究,其目的是真正实现临床用药个体化。