目的:阿尔茨海默病（AD）是一种能导致认知功能受损的神经系统疾病。随着老龄化的加剧,AD患者数量不断增加,给患者、患者的家庭以及社会带来沉重的负担。乙酰胆碱酯酶（ACh E）是存在于神经突触间的酶,它能降解神经递质乙酰胆碱（ACh）,终止信号传递,并促进β-淀粉样蛋白聚集,是治疗AD的重要靶点。它有两个主要活性位点,分别为CAS和PAS。其中,CAS区域以W84为主要功能结构,空间有限,可容纳带有电荷的芳环体系;PAS区域以W279残基为核心,可提供了氢键受体和供体,该区域口袋体积较大,对芳环体系的体积没有严格的要求。目前在已上市的ACh E抑制剂中,除了多奈哌齐外,多数只作用于CAS位点。理论上说,相比单位点抑制剂,双位点抑制剂能增加化合物与ACh E的结合能力,提高活性。本研究的目的在于,使用被证明具有ACh E抑制活性的吖啶片段,获得ACh E双位点抑制剂,为抗AD药物的研究提供思路。方法:分析ACh E的结构特点,以吖啶和苄胺为活性片段,用不同链长连接获得一系列分子;通过CADD技术,将这些分子对接入ACh E的活性口袋,探究这一系列分子能与ACh E产生的作用;探索合成路线,以2-氯苯甲酸及苯胺为起始原料,经取代、环合、还原胺化等方法获取最终化合物,并通过NMR和MS确证了其结构;最终,检测了目标化合物对乙酰胆碱酯酶（ACh E）和丁酰胆碱酯酶（BCh E）的抑制作用,分析构效关系。结果:对接结果表明,该系列分子中的大多数分子能同时作用于ACh E的CAS和PAS。当链长为6或7时,分子中的CAS与PAS片段之间具有合适的距离,能与ACh E产生最佳作用;该系列分子都能与BCh E形成一定的相互作用。共合成了9个目标化合物以及1个参比化合物。活性测试表明,目标化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性随着中间连接链链长增加而增加。当连接链长度为6个碳时,化合物对ACh E的抑制活性最强,IC₅₀=17.19 n M;目标化合物对BCh E普遍具有中等的抑制活性。结论:本研究系统性地探究了基于吖啶片段的乙酰胆碱酯酶抑制剂的构效关系,得到了具有良好活性的ACh E抑制剂,并与CADD的预测结果部分吻合。本论文的工作,为吖啶类ACh E抑制剂的系统性研究作出了贡献。