【摘 要】
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背景缺血性脑卒中作为我国甚至全球死亡和残疾的主要原因之一,有效的临床治疗方法仍然有限。神经炎症是卒中后脑组织损伤和修复重要的病理机制,也是目前研究的热点。转录因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor,Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response elements,ARE）信号通路作为细胞和机体内源性和外源性防
【基金项目】
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河南省医学科技攻关计划省部共建项目（SB201901063）；
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背景缺血性脑卒中作为我国甚至全球死亡和残疾的主要原因之一,有效的临床治疗方法仍然有限。神经炎症是卒中后脑组织损伤和修复重要的病理机制,也是目前研究的热点。转录因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor,Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response elements,ARE）信号通路作为细胞和机体内源性和外源性防御的主要机制,能够调节炎症、氧化应激等多种生物过程,其下游因子HO-1具有强大的抗炎作用,研究认为这种作用与巨噬细胞及小胶质细胞的极化有关。CDDO-Im是一种合成的三萜类化合物衍生物,目前在多种疾病模型中发现其能有效激活Nrf2/ARE通路,发挥显著的抗炎作用。目的探讨CDDO-Im干预后缺血性脑卒中大鼠的Nrf2/ARE通路的激活情况,探究CDDO-Im对神经炎症的调控及其对缺血性脑卒中大鼠的神经功能影响。方法1.制备大鼠模型:选取SD大鼠60只,随机分为假手术组（S组）,卒中组（M组）和CDDO-Im干预组（M+C组）。M组和M+C组采用大脑中动脉阻塞法（middle cerebral artery occlusion model,MCAO）制作缺血性脑卒中大鼠模型,剔除Longa评分为0或4分的大鼠,S组给予假手术（仅分离颈动脉,不插入线栓）进行对照;术后M+C组12h/次经尾静脉注射CDDO-Im（64μg/300g）,S组、M组分别于相同时间给予等量生理盐水,作为对照。各组死亡或其他原因不符合要求的大鼠随机补充,最终保证每组大鼠18只以上。2.神经功能评价:造模3日后使用Longa评分对各组大鼠进行神经功能评价。3.脑梗死面积评估:采用2,3,5-三苯基氯化四氮唑（2,3,5-triphenytetrazolium-chloride,TTC）染色法测定卒中3日后各组大鼠脑梗死面积。4.蛋白水平检测:蛋白免疫印迹法分别检测胞核蛋白Nrf2,以及全蛋白血红素加氧酶-1（heme oxygenation-1,HO-1）、离子钙结合衔接分子1（ionic calcium-binding adaptor molecule 1,Iba1）、白细胞介素1β（interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素4（interleukin-4,IL-4）的表达水平。结果1.CDDO-Im可改善卒中大鼠的神经功能评分:与S组大鼠相比,M组大鼠出现显著的神经功能缺损和脑梗死面积（P＜0.001）;M+C组大鼠神经功能缺损评分、脑梗死面积均较S组大鼠减少（P＜0.05）。2.CDDO-Im可有效激活Nrf2通路,促进下游蛋白HO-1的表达:M组较S组胞核Nrf2蛋白表达无显著差异,HO-1蛋白表达增加（P＜0.05）;M+C组Nrf2、HO-1蛋白表达均升高（P＜0.05）。3.CDDO-Im可以调控卒中后大鼠的神经炎症:与S组大鼠相比,M组大鼠,Iba1蛋白表达升高显著（P＜0.01）,IL-1β、IL-4蛋白的表达升高（P＜0.05）;与M组大鼠相比,M+C组大鼠Iba1、IL-1β水平均减少（P＜0.05）,而IL-4蛋白表达进一步升高（P＜0.05）。结论CDDO-Im可激活缺血性脑卒中大鼠Nrf2/ARE通路,发挥一定的神经功能保护的作用,机制可能是通过调控神经炎症、促进小胶质细胞向M2型转化实现的。
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