改性Cu/LDPE纳米复合材料的释放行为与生物相容性研究

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含铜宫内节育器(简称Cu-IUD)是目前使用最广泛的活性节育器,具有很高的避孕率,但容易引起经血过多、疼痛、异常出血和炎症等副作用。这些副作用严重影响了Cu-IUD的应用和发展。为了降低Cu-IUD引起的副作用,本课题组在前期工作中制备了铜/低密度聚乙烯(Cu/LDPE)纳米复合材料,在此基础上,本论文引入了能够降低副作用的锌、氧化锌和吲哚美辛等活性物质,制备出了新型的用于IUD的改性Cu/LDPE纳米复合材料。锌和氧化锌溶解后产生的锌离子具有避孕、抗菌、恢复创伤等功能。纳米锌和氧化锌具有很强的抗菌能力,纳米氧化锌还具有优良的抗凝血性能,因此在降低副作用方面,纳米锌和氧化锌具有广阔的应用前景。吲哚美辛(简称IDM)是减轻月经过多副反应的有效药剂。本研究在Cu/LDPE纳米复合材料的基础上加入纳米锌、纳米氧化锌和吲哚美辛,应用热模压法制备了Cu/Zn/LDPE、Cu/ZnO/LDPE和Cu/IDM/LDPE纳米复合材料,并对复合材料的离子释放性能、抗菌性能和血液相容性能进行了研究。模拟宫腔液的血清白蛋白能显著影响锌和氧化锌颗粒的溶解。血清白蛋白通过与锌离子结合形成络合物而促进了锌和氧化锌的溶解,增大了锌离子转化率。但结合了锌离子的血清白蛋白在变性和沉淀之后,对锌离子转化率会产生反作用。通过对Cu/Zn/LDPE和Cu/ZnO/LDPE三元纳米复合材料的Cu2+和Zn2+释放进行研究后发现,纳米铜和纳米锌(或纳米氧化锌)颗粒既相互抑制对方的溶解,又相互为对方离子的释放提供扩散通道。在经历了初期的快速释放后,复合材料能持续稳定地释放Cu2+和Zn2+,而且通过调整纳米铜和纳米锌或氧化锌的含量,可以获得合适的Cu2+和Zn2+释放速率。因此以这种复合材料制备成的IUD在保证避孕率的同时,还可望降低疼痛、生殖系统感染和异常出血等副作用。应用振荡烧瓶法进行的抑菌实验结果表明,对于铜含量35%,锌或氧化锌含量15%的纳米和微米复合材料,Cu/ZnO/LDPE复合材料的抗菌能力最强,其次为Cu/LDPE复合材料,Cu/Zn/LDPE复合材料最差。对纳米复合材料和微米复合材料进行对比后发现,由于纳米抗菌剂具有很强的抗菌活性,纳米复合材料的抑菌能力远高于微米复合材料,其中Cu/ZnO/LDPE和Cu/LDPE纳米复合材料,尤其前者在浸泡一个月后仍能保持较好的抗菌活性。应用血浆复钙化时间实验、溶血率实验和血小板黏附实验对复合材料的血液相容性进行了评估。研究结果表明,在纳米颗粒含量为15%的ZnO/LDPE、Zn/LDPE和Cu/LDPE纳米复合材料中,ZnO/LDPE复合材料的溶血率最低,复钙化时间最长。在纳米铜含量35%的Cu/LDPE纳米复合材料中加入15%的纳米氧化锌后,其溶血率降低,复钙化时间延长。血小板黏附实验结果显示,ZnO/LDPE纳米复合材料表面黏附了少量血小板,而Zn/LDPE纳米复合材料表面黏附了大量血小板,且严重聚集、变形,容易引发血栓的形成。对Cu/IDM/LDPE三元纳米复合材料的性能研究表明,基材中铜溶解后留下的孔道可为吲哚美辛的溶出提供扩散通道,促进吲哚美辛的释放。当IDM在纳米复合材料表层集中分布时,这种纳米复合材料可提高IDM的利用度、延长药效,并能够减轻Cu2+暴释带来的副作用。
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