【摘 要】
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研究背景与目的对乙酰氨基苯酚（Acetaminophen,APAP）作为常见的非处方解热镇痛药,是一种典型的具有直接肝毒性的药物。当其在推荐剂量内服用是安全有效的,但过量服用时会导致急性肝损伤的发生。APAP在导致急性肝损伤的同时也会引起肾脏、肺脏等的损伤。近年来,肠道在脂肪肝、脓毒症等疾病中所发挥的作用越来越重要,而肠道作为药物吸收的主要器官,其在APAP所导致的急性肝损伤中的作用知之甚少,并且
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81873926）； 广东省杰出青年科学基金项目（No.2016A030306043）；
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研究背景与目的对乙酰氨基苯酚（Acetaminophen,APAP）作为常见的非处方解热镇痛药,是一种典型的具有直接肝毒性的药物。当其在推荐剂量内服用是安全有效的,但过量服用时会导致急性肝损伤的发生。APAP在导致急性肝损伤的同时也会引起肾脏、肺脏等的损伤。近年来,肠道在脂肪肝、脓毒症等疾病中所发挥的作用越来越重要,而肠道作为药物吸收的主要器官,其在APAP所导致的急性肝损伤中的作用知之甚少,并且饮食干预是否能够通过影响肠道参与调控APAP诱导的急性肝损伤也不明确。本研究旨在探讨肠道屏障功能及高纤维饮食在APAP诱导的小鼠急性肝损伤模型中的作用。研究内容与方法1.探究APAP对小鼠肝脏及肠道的损伤作用。（1）以300 mg/kg APAP腹腔注射C57BL/6J小鼠,检测24小时后血浆ALT水平及肝脏病理损伤。（2）通过western blotting、IF检测肠道组织紧密连接蛋白;ELISA测定粪便白蛋白及血浆LPS含量;血浆中FD-4渗透量;q-PCR检测肝脏细菌DNA及结肠组织、肠上皮细胞炎症因子的表达证实是否有肠漏及细菌移位的发生。2.构建肠上皮细胞特异性过表达CCL7（CCL7tgIEC）小鼠及APAP诱导的急性肝损伤模型。（1）构建CCL7tgIEC小鼠,以300 mg/kg APAP腹腔注射,检测24小时后血浆ALT水平及肝脏病理损伤。（2）通过生化试剂、q-PCR、western blotting检测肠上皮细胞特异性过表达CCL7对小鼠肝脏内GSH消耗、CYP2E1表达及APAP蛋白加合物生成的影响。3.探索肠上皮细胞特异性过表达CCL7介导小鼠APAP肝毒性增强的可能机制。（1）通过western blotting、IF、透射电镜检测WT及CCL7tgIEC小鼠肠道紧密连接结构。（2）通过ELISA测定粪便白蛋白及血浆LPS含量;血浆FD-4渗透量;q-PCR检测CCL7tgIEC小鼠肝脏细菌DNA、炎症因子和相关受体表达证实是否有肠漏及细菌移位的发生;转录组学分析WT及CCL7tgIEC小鼠的肝脏转录水平变化。4.高纤维饮食对小鼠APAP肝毒性的影响。（1）高纤维饮食喂养两周后,以300mg/kg APAP腹腔注射BABL/C小鼠,检测24小时后血浆ALT水平及肝脏病理损伤。（2）通过生化试剂、western blotting检测高纤维饮食对小鼠肝脏内GSH消耗、CYP2E1表达的影响。（3）通过16s rRNA测序分析高纤维饮食对肠道微生物的影响。结果1.APAP在导致急性肝损伤的同时破坏肠屏障结构,且结肠上皮细胞中CCL7转录水平显著上调。2.CCL7tgIEC小鼠对APAP诱导的肝毒性增强,而CCL7tgIEC与WT小鼠相比,其肝脏中APAP代谢过程并未被改变。3.CCL7tgIEC本底水平小鼠出现肠漏及细菌移位现象,肝脏内炎症相关信号通路被激活。4.高纤维饮食能够发挥抗氧化作用缓解APAP肝损伤,并改变肠道微生物组分。结论APAP在导致急性肝损伤的同时使肠道屏障功能受损;趋化因子CCL7介导的肠道屏障功能障碍增强了 APAP的肝毒性;高纤维饮食可能通过调控肠道微生物组分改善APAP诱导的急性肝损伤;靶向调控肠道将为APAP的临床使用提供积极的指导意义。
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