目的:1.回顾性分析多中心IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）患者的临床病理资料,按照性别分两组,比较两组临床病理特点及病理损害相关危险因素。2.通过初步研究男性IgAN患者和健康受试者尿外泌体环状RNA（circular RNA,circRNA）表达谱,分析尿外泌体circRNA的表达水平及功能,为进一步研究IgAN新的潜在的非侵入性生物诊断标记物提供依据。方法:1.本研究收集2012年4月至2020年10月就诊于吉林省三甲医院肾内科经肾脏病理明确诊断为IgAN患者480例的一般资料、实验室检查资料及病理资料,IgAN患者的病理损害程度以牛津分型为评价标准。采用统计学软件比较不同性别IgAN患者的临床病理资料及病理损害相关危险因素。2.收集IgAN患者（n=5）和健康对照者（n=5）的第二次晨尿100ml,立即使用或-80℃保存,采用exo Easy Maxi Kit试剂盒提取尿外泌体,采用电镜观察外泌体大小及形态,采用western-blot检测外泌体特异性蛋白,验证外泌体提取结果。采用Trizol法提取尿外泌体中总RNA,使用Nano Drop ND-1000仪检测RNA纯度,采用Angilent 2100分析仪对RNA文库进行质量检测,采用Illumina Hi Seq4000测序仪测序研究尿外泌体中circRNA表达变化,采用基因本体论（Gene Ontology,GO）及京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）分析差异表达circRNA参与的与IgAN相关的生物学过程和信号通路。采用生物信息学软件Target Scan和mi Randa分析预测分布于性染色体上的circRNA可能结合的mi RNA。结果:1.不同性别IgAN患者临床病理特征比较（1）不同性别IgAN患者的基本临床资料本研究共纳入480例IgAN肾病患者,男性259例,女性221例。按照性别分为两组,两组患者均以尿检异常及水肿发病最常见,存在前驱感染的病例中均以上呼吸道感染最常见,两组患者的起病原因未见明显差异。不同性别IgAN患者的年龄、尿蛋白、尿β2微球蛋白、总胆固醇（total cholesterol,CHOL）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、超敏C反应蛋白（hypersensitive c-reactive protein,H-CRP）、补体及免疫球蛋白之间差异无统计学意义（p>0.05）,男性与女性IgAN患者相比,体重指数（Body mass index,BMI）、吸烟率、饮酒率、血压、尿红细胞、尿α1-微球蛋白、血清胱抑素C（Serum cystatin C,Cys C）、甘油三酯（triglycerides,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）偏高（p<0.05）,而白蛋白、e GFR偏低（p<0.05）。根据诊断标准,男性的血红蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸水平比女性生理性偏高,本研究中,不同性别IgAN患者的尿素氮与血红蛋白的差异在正常生理范围内,而男性的尿酸及肌酐水平明显高于女性。（2）不同性别IgAN患者的病理资料本研究中不同性别IgAN患者在免疫荧光分型上并无统计学意义（p>0.05）。根据牛津分型标准,发现男性IgAN患者中有新月体形成的为114例（44%）,女性IgAN患者中有新月体形成的为73例（33%）,男性IgAN患者新月体形成程度高于女性（p=0.014）,其余病理指标两组患者之间无统计学意义（p>0.05）。（3）不同性别IgAN患者新月体形成与各临床指标的相关性将不同性别IgAN患者新月体形成与各临床指标分别进行相关分析。秩相关提示男性IgAN患者新月体形成与吸烟、尿红细胞、尿蛋白、尿β2-微球蛋白、肌酐、LDL-C、H-CRP呈正相关,与血红蛋白、e GFR呈负相关。女性IgAN患者新月体形成与尿红细胞、尿蛋白、尿β2-微球蛋白呈正相关,与白蛋白、e GFR呈负相关。（4）不同性别IgAN患者新月体形成的危险因素分析通过单因素logistic回归分析表明吸烟、尿蛋白、尿素氮、肌酐、LDL-C是男性IgAN患者新月体形成的危险因素,较高的血红蛋白和e GFR是男性IgAN患者新月体形成的保护性因素。多因素logistic回归分析表明吸烟、尿蛋白、LDL-C是男性IgAN患者新月体形成的独立危险因素。通过单因素logistic回归分析表明尿红细胞和尿蛋白是女性IgAN患者新月体形成的危险因素,较高的白蛋白和e GFR是女性IgAN患者新月体形成的保护性因素。多因素logistic回归分析表明尿蛋白是女性IgAN患者新月体形成的独立危险因素。2.IgAN患者尿外泌体circRNA的差异表达分析（1）本实验纳入男性IgAN患者及男性健康受试者各5例,通过电镜观察到外泌体呈类圆形、“杯口状”,直径约30-100nm的双层膜形态。western blot检测到外泌体的标记蛋白CD9和TSG101,证明尿外泌体提取成功。（2）根据Nano Drop ND-1000仪检测RNA浓度,OD260/280值在1.8-2.1之间,样品质控结果合格。在Angilent 2100分析仪上进行RNA文库质量检测,在低Marker 15bp处和高Marker1500bp处以及270bp左右处出现明显峰值,其他部分基线较平,表明文库构建成功,可进行测序分析。（3）IgA肾病组（IgAN）与正常对照组（HC）相比,高通量测序筛选得到差异表达的circRNAs共476个（上调450个,下调26个）。大部分环状circRNAs（65.5%）的成环形式为外显子或内含子成环。这些差异表达的circRNAs分布在不同染色体上,大部分来自常染色体,只有少量上调的circRNAs（2.9%）来自X、Y和线粒体染色体。大部分上调的circRNAs（91.3%）长度小于2000个核苷酸（nucleotides,nt）,大部分下调的circRNAs（76.9%）长度在200到2000nt之间。（4）为排除性别影响,本研究10例受试者均为男性,本研究发现在IgAN患者的尿外泌体中有13个差异表达的circRNAs分布于性染色体,其中2个位于Y染色体,11个位于X染色体,这些circRNAs在IgAN患者尿外泌体中的表达水平均明显上调,其中circRNA chr Y:13464932-13479648-是变化倍数最大的circRNA。这些circRNA大部分是外显子或内含子成环,有6个circRNA已收录到现有的circ Base数据库中,7个circRNA是新发现的circRNA。（5）GO分析发现,差异表达的上调circRNA参与调控原始mi RNA功能、调节血管紧张素受体结合能力和应力纤维功能等与IgAN相关的生物学过程。（6）KEGG分析发现,差异表达的上调circRNA主要富集在MAPK信号通路和TGF-β信号通路等与IgAN发病机制相关的信号通路。（7）本研究受试者均为男性,通过软件预测分析分布于IgAN患者性染色体上的尿外泌体circRNA-mi RNA结合情况,我们发现位于Y染色体上且变化倍数最大的circRNAchr Y:13464932-13479648-可能调控mi R-148b-3p（即mi R-148b）,此mi RNA已被证实与IgA1分子的异常糖基化过程密切相关。结论:1.与女性IgAN患者相比,男性IgAN患者的肾功能损害更重,更易形成新月体,吸烟、高LDL-C是男性IgAN患者新月体形成的独立危险因素,根据不同性别IgAN患者病情制定合理的个体化治疗方案,对疾病早干预、早治疗、延缓其进展。2.男性IgAN患者尿外泌体上调circRNA可调控与IgAN发病相关的RAS系统、原始mi RNA和应力纤维功能,主要富集在与IgAN发病相关的MAPK信号通路和TGF-β信号通路。3.男性IgAN患者尿外泌体中分布于Y染色体上的circRNA可能通过调控mi R-148b参与IgA1的异常糖基化过程,致病性Gd-IgA1-Ig G免疫复合物通过激活补体途径促进IgAN的发生及新月体形成,这为研究不同性别IgAN诊断的无创生物标志物提供了依据。