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肿瘤放疗后复发是临床面临的一大难题。虽然放疗技术取得了很大进步,但仍有10-38%的患者在经过立体定向放射治疗(SBRT)后发生局部复发。本实验室前期研究表明,磁共振图像(MRI)所示的核心肿瘤区外存在大量肿瘤相关成纤维细胞(CAF),在目前影像指导治疗的原则下,存在影像区外的CAF没有被治疗的可能,提示CAF细胞有可能在肿瘤放疗后复发中发挥重要作用。因此,本研究将明确CAF在肿瘤放疗后复发中的作用,探讨CAF在辐照前后对肿瘤细胞存活的影响及其机制。研究发现,CAF一方面在辐照前通过诱导肿瘤干细胞样细胞形成,增强肿瘤放疗抵抗;另外,CAF也能促进辐照后肿瘤细胞进入自我保护的自噬状态,增强肿瘤细胞的损伤修复,从而促进辐照后肿瘤细胞的存活,最终导致肿瘤放疗后复发。进一步研究表明,CAF通过旁分泌细胞因子和代谢中间产物促进肿瘤细胞辐照后损伤修复。利用细胞因子抗体芯片技术分析在CAF中表达、分泌增加的细胞因子,筛选出CAF高分泌的、促进肿瘤细胞辐照后存活的细胞因子IGF2、IGF1、CXCL12和代谢中间产物β-羟基丁酸;其中,IGF2发挥了主要作用。此外,研究还发现自噬介导了CAF增强辐照后肿瘤细胞损伤修复,抑制自噬可以阻断CAF对肿瘤细胞损伤修复的促进作用。最后,本研究也以IGF2为例详细阐明了CAF增强辐照后肿瘤细胞自噬的机制,发现IGF2维持了辐照后肿瘤细胞内ROS水平的稳定,相对于单纯辐照组,IGF2增加了辐照后细胞内的ROS水平,进而增加蛋白磷酸酶PP2A活性,导致mTORC1活性下调,促进自噬的发生。综上所述,本研究发现在放疗中漏杀的CAF可分泌细胞因子和代谢中间产物,通过诱导肿瘤细胞自噬,避免其辐照后死亡,从而促进肿瘤放疗后复发。本研究以CAF细胞分泌的细胞因子、代谢中间产物为出发点探索了CAF避免肿瘤细胞辐照后死亡的机制,将为提高肿瘤的放射治疗疗效,减少放疗复发,改善患者的预后提供理论依据。