目的:应用组织病理学、免疫组织化学、透射电子显微镜技术、图像分析技术等研究外源性CCK-8对慢性吗啡依赖及复吸大鼠大脑前额叶皮质及海马CA1区神经元的凋亡形态学改变以及凋亡相关基因Bax、Bcl-2、Caspase-3的蛋白表达的影响。　　 方法:将健康雄性清洁级雄性Wistar大鼠(体重200g±10g)按随机、对等、平衡原则分为空白对照组（以下简称NS组）、吗啡处理组（以下简称MOR组）、CCK-8干预组，CCK-8干预组又分为0.01μg CCK-8组（以下简称0.01μg组）、0.1μg CCK-8组（以下简称0.1μg组）、1.0μg CCK-8组（以下简称1.0μg组）。所有大鼠先进行侧脑室微量注射管留置实验，利用条件性位置偏爱(Conditioned place preference，CPP)的方法，建立大鼠慢性吗啡依赖及复吸模型，并在CPP建立期及复吸期给予吗啡前15min经侧脑室注射不同剂量CCK-8（0.01μg、0.1μg、1.0μg）进行干预，复吸期测试结束后所有大鼠急性断头处死，制备各组大鼠大脑前额叶皮质及海马电镜标本、石蜡标本。将石蜡标本制作HE染色切片，用光学显微镜观察各组大鼠大脑皮质及海马组织病理形态学改变;同时应用免疫组织化学技术检测石蜡标本中大鼠大脑前额叶皮质及海马CA1区神经元凋亡相关基因Bax、Bcl-2、Caspase-3的蛋白表达变化，计算出Bax与Bcl-2的比值（Bax/Bcl-2）;将电镜标本制作电镜切片后用透射电子显微镜观察各组大鼠大脑前额叶皮质及海马CA1区超微病理形态学结构。　　 结果:　　 1、利用条件性位置偏爱（Conditioned place preference，CPP）方法成功建立大鼠慢性吗啡依赖及复吸模型以及外源性CCK-8干预模型;　　 2、大脑前额叶皮质及海马CA1区神经元形态学观察:　　 在HE染色切片中，NS组细胞形态、组织结构等均正常;MOR组可见细胞膜、细胞浆、细胞核凋亡的表现，即:部分神经元胞膜皱缩、边界模糊，胞浆嗜酸性染色明显增强，呈嗜酸性变，核膜模糊，核仁不清，核内染色质浓缩，尼氏小体消失，可见核固缩现象等;0.01μg组病变与MOR组相似，但是凋亡的表现有所减轻;0.1μg组细胞膜、细胞浆、细胞核凋亡的表现明显减轻;1.0μg组细胞形态、组织结构与0.1μg组相似，更加接近于NS组。在透射电子显微镜切片中，NS组神经元超微结构形态、组织结构等均正常;MOR组神经元表现出明显的凋亡细胞所具有的超微结构表现，四种超微结构的主要改变有:核膜凹陷、皱缩、曲折、染色质在核膜下聚集;大多数突触前膜轴质内突触小泡变小，数量减少，突触后膜的突触后致密物变薄，突触界面曲率减小，突触间隙增宽;线粒体数量减少，肿胀、变圆，双膜结构模糊或外膜破裂、消失，线粒体嵴变短、断裂、排列紊乱，甚至消失或者空泡化，偶见畸形线粒体;髓鞘松解、疏松、分层，部分髓鞘脱失。0.01μg组与MOR相似，程度稍有所减轻，0.1μg组则明显减轻，而1.0μg组神经元未见明显的凋亡细胞所具有的超微结构表现，四种超微结构核膜、突触、线粒体、髓鞘则与NS组相似。　　 3、大脑前额叶皮质及海马CA1区神经元凋亡相关基因Bax、Bcl-2、Caspase-3的蛋白表达:　　 NS组微弱表达Bcl-2，几乎不表达Bax及Caspase-3; MOR组强表达Bax、Caspase-3，弱表达Bcl-2，与NS组相比差异均有统计学意义(P＜0.05）;0.01μg组、0.1μg组、1.0μg组的Bax、Caspase-3表达呈逐渐下降的趋势，而Bcl-2表达呈逐渐升高的趋势，Bax/Bcl-2比值呈逐渐下降的趋势，与MOR组比较，0.01μg组差异无统计学意义(P＞0.05），其他各组差异均有统计学意义(P＜0.05)。　　 结论:　　 1、慢性吗啡依赖及复吸大鼠大脑前额叶皮质及海马CA1区神经元细胞膜、细胞浆、细胞核在光学显微镜下有凋亡的特点，在透射电子显微镜下有凋亡细胞超微结构改变，慢性吗啡依赖及复吸可以通过上调Bax及Caspase-3的蛋白表达、升高Bax/Bcl-2比值，促发神经元的凋亡。这可能是慢性吗啡依赖及复吸大鼠大脑神经元损伤的主要机制之一。　　 2、外源性CCK-8可抑制慢性吗啡依赖及复吸大鼠大脑前额叶皮质及海马CA1区神经元的凋亡，且有剂量依赖性。　　 3、外源性CCK-8在翻译水平可以通过上调抑制凋亡相关基因Bcl-2的蛋白表达、下调促进凋亡相关基因Bax及Caspase-3的蛋白表达、降低Bax/Bcl-2比值来干预慢性吗啡依赖及复吸大鼠大脑前额叶皮质及海马CA1区神经元凋亡，且有剂量依赖性。这可能是外源性CCK-8保护慢性吗啡依赖及复吸大鼠大脑神经元的主要机制之一。