促性腺激素释放激素激动剂对调节性T细胞的影响

来源 :第三军医大学 中国人民解放军陆军军医大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:stoneinhigh
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胚胎种植是生殖过程最关键的步骤。低种植率是生殖医学领域始终未能解决的难题之一,也限制了辅助生殖技术的发展。现有的数据显示,2/3的胚胎种植失败与子宫内膜容受性相关。然而,目前临床上改善子宫内膜容受性的措施非常有限。子宫内膜容受性受多重因素影响。母胎界面的免疫微环境是影响子宫内膜容受性的重要因素之一,其功能状态也影响胚胎种植率。研究激素对免疫细胞的影响,可能揭示激素免疫功能与胚胎种植的关系。促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)是生殖过程中的重要激素,具有多种免疫调节功能,其激动剂(GnRH agonist,GnRHa)应用于体外受精(in vitro fertility,IVF)30余年,是辅助生殖临床最常用的药物之一。调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)具有免疫抑制功能,且随月经周期及妊娠过程呈现动态变化,是胚胎种植能否成功以及能否持续妊娠重要的免疫因素。然而,GnRHa对子宫内膜免疫状态的影响尚不明晰。GnRHa作用后是否会对Tregs产生影响,目前尚未发现明确报道。本研究拟通过观察GnRHa作用后Tregs质与量的变化,评估子宫内膜免疫耐受状态,推测GnRHa免疫功能与胚胎种植的关系,为优化与改进IVF治疗方案提供依据。该课题分以下两个部分进行研究。一、GnRHa对不孕症患者Tregs的影响收集不孕症患者外周血及分泌期子宫内膜,根据是否接受GnRHa处理分组,其中外周血部分分为GnRHa组及非GnRHa组,内膜部分女性因素不孕者分为GnRHa组、非GnRHa组,因绝对男性因素致女性不孕者为对照组。采用流式细胞技术检测外周血CD3~+T淋巴细胞及CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+T细胞亚群和CD4~+CD25~+Foxp3~+Tregs比例,实时荧光定量PCR技术检测内膜Foxp3 mRNA和CTLA-4 m RNA水平,免疫组化检测内膜Foxp3阳性细胞表达。结果显示,不孕症患者接受GnRHa处理后外周血单个核细胞CD3~+/lymphocyte、CD3~+CD4~+/CD3~+、CD3~+CD8~+/CD3~+和CD4~+CD25~+Foxp3~+/CD4~+比例及子宫内膜Foxp3阳性细胞表达率无明显变化(P>0.05)。GnRHa组子宫内膜Foxp3 mRAN和CTLA-4 mRNA水平较非GnRHa组有升高趋势(P>0.05),较对照组无明显变化(P>0.05),且非GnRHa组Foxp3 m RNA和CTLA-4 m RNA水平明显低于对照组(P<0.05)。由此认为,使用GnRHa不改变不孕症患者外周血Tregs比例,但可增加子宫内膜Foxp3 m RNA和CTLA-4 m RNA水平。二、GnRHa对成熟小鼠Tregs的影响选择动情周期正常的成年昆明雌鼠为实验动物模型,分为实验组(GnRHa/COH组)及对照组(NS/COH),分别在GnRHa降调节第9天及COH后种植窗期,采用流式细胞技术检测外周血、脾脏、腹主动脉旁淋巴结、腹股沟区淋巴结CD3~+T淋巴细胞及CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+T细胞亚群和CD4~+CD25~+Foxp3~+Tregs比例;实时荧光定量PCR检测子宫内膜Foxp3 mRNA水平;ELISA检测血清TGFβ1浓度。结果显示,GnRHa降调节后外周血、脾脏、腹主动脉旁淋巴结、腹股沟区淋巴结CD3~+/lymphocyte、CD3~+CD4~+/CD3~+、CD3~+CD8~+/CD3~+和CD4~+CD25~+Foxp3~+/CD4~+比例及血清TGF-β1浓度无明显变化(P>0.05),但子宫内膜Foxp3 mRNA水平明显提高(P<0.05);GnRHa降调节后COH,其种植窗期外周血、脾脏CD4~+CD25~+Foxp3~+/CD4~+比例明显升高(P<0.05),腹主动脉旁淋巴结、腹股沟区淋巴结CD4~+CD25~+Foxp3~+/CD4~+比例无显著变化(P>0.05),子宫内膜Foxp3 mRNA水平则明显提高(P<0.05),血清TGF-β1浓度无明显变化(P>0.05)。由此认为,GnRHa降调节不改变外周血、脾脏、腹主动脉旁淋巴结、腹股沟区淋巴结Tregs比例及血清TGF-β1浓度,但可增加子宫内膜Foxp3m RNA水平;GnRHa降调节后COH可使外周血、脾脏Tregs比例升高,并增加子宫内膜Foxp3 mRNA水平,不改变TGF-β1浓度。综合两部分研究得出以下结论:使用GnRHa不改变外周血及次级淋巴器官Tregs数量,但可增加子宫内膜Foxp3 mRNA和CTLA-4 m RNA水平;使用GnRHa降调节后促排卵,可以提高种植窗期外周血及脾脏Tregs数量,并且增加子宫内膜Foxp3m RNA水平;推测GnRHa可以提高母体子宫内膜局部的免疫耐受状态,并改变COH后母体系统及子宫局部免疫耐受状态,为胚胎种植提供有利条件。使用GnRHa不改变血清TGFβ1浓度,推测GnRHa对Tregs的影响可能改变Tregs分泌TGFβ1。
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