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尼莫地平(nimodipine,NMD)水溶性差,膜透性好,溶出是其口服吸收的限速步骤;另外,由于该药物首过效应明显,所以生物利用度低。本论文旨在应用纳米结晶技术,提高NMD的水溶性和口服生物利用度。确定联合应用微沉淀技术和高压均质技术制备NMD纳米结晶;以粒径为指标,对NMD纳米结晶的制备工艺和处方组成进行优化,最优处方NMD纳米结晶的平均粒径为833.3 ± 20.6 nm,进一步离心分离得到平均粒径为503.0 ± 88.6 nm和159.0 ± 7.9 nm的NMD纳米结晶。将NMD纳米结晶进一步冻干,所得NMD纳米结晶冻干粉外观、流动性良好,易于复溶,复溶后粒径与冻干前比较并未改变。冻干粉在24个月内物理稳定性良好。对NMD纳米结晶的理化性质进行了表征,透射电子显微镜观察到NMD纳米结晶为棒状;X-射线衍射结果表明NMD在微沉淀过程中发生了晶型转变,由稳定型转变为亚稳定型;摇瓶法测定了 NMD原料药和系列纳米结晶的平衡溶解度,结果表明,随着粒径的降低,NMD的溶解度明显提高;浆法测定了纳米结晶和市售制剂尼膜同(?)的溶出,尼膜同(?)的溶出曲线明显高于纳米结晶。应用LC-MS-MS方法研究了 NMD纳米结晶在beagle犬体内的药物动力学,结果表明,平均粒径为833.3 ± 20.6 nm与159.0 ± 7.9 nm的纳米结晶药物动力学参数全部等效,但与尼膜同(?)相比,纳米结晶的生物利用度提高了 2.61倍,达峰浓度增长约2.18倍,达峰时间延缓约1.97倍。结合溶出实验研究结果,纳米结晶与尼膜同(?)体外体内不相关。采用外翻肠囊实验评价了 NMD纳米结晶与尼膜同(?)的膜透性,结果表明,纳米结晶可能存在特殊的口服吸收机制;以Caco-2细胞为模型,研究了 NMD纳米结晶的摄取机制,结果表明,NMD原料药和尼膜同(?)经被动转运吸收,但NMD纳米结晶经巨胞饮和小窝蛋白介导的胞吞被肠细胞摄取;对雄性大鼠进行了肠系膜淋巴插管实验,实验结果表明,纳米结晶经肠系膜淋巴转运吸收;通过阻断肠系膜淋巴定量研究了肠系膜淋巴途径对NMD纳米结晶吸收的贡献,结果表明肠系膜淋巴途径对口服生物利用度的贡献约在54.45%左右。综上,NMD纳米结晶的口服吸收机制为:NMD纳米结晶经巨胞饮和小窝蛋白介导的胞吞被肠细胞摄取,经肠细胞内一系列生物转运后,被外排至肠系膜淋巴中,从而避免了首过效应,提高了 NMD纳米结晶的口服生物利用度,揭示了 NMD纳米结晶与尼膜同(?)体外体内不相关的根本原因。采用微沉淀技术制备了平均粒径为16296.7 ± 161.7 nm和4060.0 ± 31.2 nm的NMD微米结晶;摇床法测定了其平衡溶解度,浆法测定了其溶出度,结果表明,NMD微米结晶与纳米结晶(833.3 士20.6 nm)的水溶性无差别;比较了 NMD微米结晶与纳米结晶(833.3 ± 20.6 nm)在beagle犬体内的口服生物利用度,结果表明,三制剂的口服生物利用度呈粒度依赖性,粒径越小,生物利用度越高。结合两次药物动力学实验结果,确定提高NMD 口服吸收的临界粒径范围为833.3～4060.0 nm(平均粒径),溶出并不是评价NMD胶体分散系的有效指标,研究结果也从侧面证实了 NMD纳米结晶口服吸收机制研究结论的可靠性。