【摘 要】
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褪黑素具有广泛的生物学效应,比如抗炎、抗氧化、调节免疫,由于其在动物体内代谢较快,生物利用度较低,因此对于褪黑素缓释制剂的开发显得尤为重要。本研究首先建立高效液相色谱法测定褪黑素含量的分析方法;其次利用单因素和Box-Behnken响应面设计法优化配方和工艺;再而通过标准曲线的绘制、精密度、回收率的测定,研究褪黑素温敏型原位凝胶的药代动力学,通过热应激肉鸡体内试验,检验抗氧化效果;最后通过高温试验
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褪黑素具有广泛的生物学效应,比如抗炎、抗氧化、调节免疫,由于其在动物体内代谢较快,生物利用度较低,因此对于褪黑素缓释制剂的开发显得尤为重要。本研究首先建立高效液相色谱法测定褪黑素含量的分析方法;其次利用单因素和Box-Behnken响应面设计法优化配方和工艺;再而通过标准曲线的绘制、精密度、回收率的测定,研究褪黑素温敏型原位凝胶的药代动力学,通过热应激肉鸡体内试验,检验抗氧化效果;最后通过高温试验、低温试验、加速试验和长期性试验,考察褪黑素温敏型原位凝胶的质量,为临床上褪黑素缓释制剂的应用提供理论依据。试验一,褪黑素温敏原位凝胶分析方法的建立:采用高效液相色谱法测定褪黑素的含量的分析方法,考察褪黑素温敏型原位凝胶的特性。结果表明:当褪黑素浓度在0.5～100μg/m L浓度时,标准曲线方程为:Y=57.988x-9.9134,R~2=0.9997,表示褪黑素峰面积与浓度线性关系良好。试验二,褪黑素温敏型原位凝胶的制备与优化:为筛选最优良的褪黑素温敏型原位凝胶工艺,奠定动物试验的基础。采用单因素结合Box-Behnken设计方法制备褪黑素温敏型原位凝胶,并对凝胶的外观、凝胶温度、胶凝时间、释放速率进行综合性评价。结果表明:（1）通过响应面法优化得到褪黑素温敏型原位凝胶的最优处方为:0.15%褪黑素、22%P 407、1.5%P188、0.4%PEG4000、0.5%HPMC（15KM）,注射用水为75.45%。（2）通过优化褪黑素温敏型原位凝胶工艺,发现最优方案的释放时间能够达到五天,明显起到了缓释的效果。试验三,褪黑素温敏型原位凝胶的药代动力学及抗氧化效果研究:通过对比原液和凝胶的药动学参数展示缓释效果。利用热应激肉鸡进行体内试验,探究其抗氧化效果。结果表明:（1）原液达峰时间为0.5h,凝胶在肉鸡体内的达峰时间为72 h。（2）原液组和凝胶组峰浓度分别为890.22μg/m L和561.66μg/m L时,凝胶平均滞留时间长,其消除半衰期分别为0.58h和22.49 h;药时曲线面积分别为890.70 h*μg/m L和39068.75 h*μg/m L,表明凝胶组比原液组的生物利用度高。（3）对抗氧化性能观察,第一天,凝胶组和原液组的GSH-Px、MDA、SOD、T-AOC及CAT含量极显著优于对照组（P＜0.01）,两组间差异不显著（P＞0.05）,说明两组均有极显著抗氧化效果;第三天和第五天,凝胶组的GSH-Px、MDA、SOD、T-AOC及CAT含量显著优于对照组（P＜0.05）,原液组与对照组比较,差异不显著（P＞0.05）。在肉鸡血清抗氧化效果方面,褪黑素原位凝胶缓释效果可以达到五天。表明褪黑素凝胶有较好的抗氧化作用。试验四,褪黑素温敏型原位凝胶的质量检查:通过高温试验、低温试验、加速试验和长期性试验对褪黑素温敏型原位凝胶含量进行测定。结果表明:（1）体内外胶凝效果明显,凝胶制剂注射进动物体内,在1 min内能快速发生胶凝。该凝胶在贮存条件下为无色半透明凝胶溶液,达到所需要的凝胶温度后为半固体状凝胶;（2）初步稳定性研究表明该制剂需要在低温（1～4℃）、避光条件下保存。综上所述,试验制备的褪黑素温敏型原位凝胶注射剂释放所用时间可达到五天,并且其制备方法简便可靠,质量稳定,可以明显减少用药次数,具有良好的应用价值。
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