随着医药研发的发展,许多疾病的治疗已经有有效的治疗药物,以阳性药物作为对照的非劣效设计的临床试验渐渐得到研究者的青睐。但是由于两样本非劣效试验中不包含安慰剂臂,无法确定阳性对照药的有效性,带来了诸如阳性对照药的测定灵敏度及稳定性无法确证等问题。因此,由于外部确证性,非劣效试验要求达到很高的质量。在伦理学条件允许下,增加安慰剂臂以达到内部确证不失为一个好的选择。包含安慰剂臂的三臂非劣效试验既能评价试验药是否非劣效于阳性对照药,又能评价试验药是否优效于安慰剂。然而,由于这样的三臂试验传统上包括了各臂之间的对比,其设计要比两样本的非劣效试验复杂得多,因此,需要选择一个合适的评估方法。样本含量的估算是临床试验设计时最重要的问题之一。但是试验设计之初,研究者对于样本量估算中的各参数设定把握不一定准确,因此希望在试验过程中对样本量进行调整,尽量避免因为样本量不足而导致试验失败的风险,或样本量过大导致的资源浪费。目前对于样本量调整的问题仅限于两组试验的研究,对于三臂的试验很少有人涉及。本文讨论并比较了三臂非劣效试验的两种设计方法,同时采用Monte Carlo计算机模拟技术,讨论研究了三臂非劣效试验中,当阳性对照效应或方差与事先估计不同的时候,对样本量进行调整的一个两阶段的过程。具体内容如下:1.比较了三臂非劣效试验的两种设计方法:以固定值为非劣效界值的传统的检验方法和以阳性对照效应的一部分为非劣效界值的将检验整合的Pigeot法。实例探讨了如何计算样本含量及确定非劣效界值,并用模拟的方法比较了相同样本量下Pigeot法与传统检验方法的检验效能。结果表明:相同样本含量时,Pigeot法的检验效能更高,充分利用了所有样本量的信息,提高了检验效率,降低了临床试验的成本。2.模拟比较了基于内部预实验IPS阳性对照效应的样本量调整和固定样本量时的Ⅰ型错误和检验效能,研究和分析了第一阶段后进行测定灵敏度分析的可行性和对检验效能的影响。结果表明:在最优配置下,与不进行样本量再估计相比,基于IPS阳性对照效应调整样本量的两阶段程序能够在保持Ⅰ型错误的前提下使检验效能更接近于名义检验效能。第一阶段后进行测定灵敏度的检验是可行而且有意义的。3.模拟比较了盲态和揭盲状态下基于IPS方差调整样本量的检验效能。结果提示:虽然在IPS盲态下调整样本量更方便,但是它往往会高估实际所需样本量,浪费资源,提示我们基于方差的样本量调整,IPS揭盲状态下更可取。4.模拟分析了基于IPS方差和阳性对照效应调整样本量时的Ⅰ型错误和检验效能。结果提示:对阳性对照效应的估计要持保守的态度,尽量不要高估,因为低估阳性对照效应时可以通过样本量的调整来校正,而高估阳性对照效应不但不能保持Ⅰ型错误,也达不到所要求的检验效能。本课题的创新点主要包括以下三点:①提出了三臂非劣效试验基于阳性对照效应和/或方差进行两阶段样本量再估计的程序。②模拟验证了第一阶段后进行测定灵敏度检验的可行性和必要性。③模拟比较了IPS盲态和揭盲状态下基于方差调整样本量的检验效能,分析了两种状态下基于方差调整样本量的利与弊,对采取何种方法进行样本量调整给出了建议。