研究背景传统开放手术治疗主动脉瘤创伤较大,导致部分一般状况较差的患者难以耐受。腔内修复术(Endovascular aortic repair,EVAR)的出现为此类患者提供了一个有效的治疗途径,具有明显的微创优势。但以往基于覆膜支架的EVAR在面临累及重要分支动脉的复杂主动脉瘤时却遇到难题,原因是覆膜支架在隔绝动脉瘤的同时会将附近的重要分支动脉一同遮蔽掉,从而导致严重的靶器官缺血甚至发生坏死。在此背景下,多层裸支架技术(Multilayer uncovered stent)应运而生。其不再通过机械屏障的原理隔绝动脉瘤,而是利用人体生理性凝血功能,诱导血栓在瘤腔内形成,从而达到治疗效果。研究目的目前,针对多层裸支架技术的临床和基础研究刚刚起步,其安全性及有效性尚无一致意见。本研究将从裸支架血液动力学原理入手,分析裸支架相关参数(孔隙率、渗透性等)对其血液动力学效应的影响;并在随后的临床研究中分析多层裸支架技术治疗动脉瘤的中期疗效;最后通过计算机模拟研究分析裸支架诱导瘤腔内的血栓形成对管壁的生物力学效应。综合血液动力学、临床及生物力学三方面的研究结果,初步评估多层裸支架技术腔内治疗主动脉瘤的安全性及有效性,并为后续临床及基础研究提供理论基础。研究方法1)不同层数裸支架血液动力学研究。选取临床中最常用的裸支架产品(Sinus-XL stent,德国Optimed公司),对其进行高清照相。在MATLAB软件中读取图片并抽取单个网格的骨架,计算支架金属骨架的平均宽度并施加至该基本网格的骨架上,生成裸支架的基本网格单元。在平面上对基本网格单元进行扩增(5×5),生成裸支架的平面模型。在MATLAB软件中按照Monte-Carlo算法编写程序,分别将2-5层裸支架进行10,000次的随机叠放,并获得每种情况下支架系统整体的网格孔隙率(Mesh porosity,MP)的分布区间图并计算对应的有效渗透性(Effective permeability,EP)。在有限元求解软件ADINA(美国ADINA R&D公司)中建立二维主动脉瘤计算机模型,并将裸支架的参数MP及EP代入到有孔介质材料性质中。在模型近端入口施加流体速度载荷(90 cm/s),分析不同层数裸支架阻挡时瘤腔内的血液动力学特征;2)临床研究。检索本中心自2010年至2013间收治的主动脉瘤病例,将其中以多层裸支架技术治疗的患者纳入研究队列。对术中支架释放前后血管造影图像进行定量分析,使用瘤腔内平均信号强度(Change of mean signal intensity,CMean SI)和极限信号强度的差值(Change of peak signal intensity,CPeak SI)分别反映瘤腔内平均血流流速和最大血流流速的改变。术前及随后随访中定期进行计算机断层扫描血管造影(Computed tomography angiography,CTA)检查。将DICOM格式的CT原始数据导入图像处理软件Aquarius Workstation(美国Tera Recon公司)中进行影像学测量,包括瘤体直径、瘤腔内血栓化比率(Sac thrombosis ratio,STR)、分支动脉通畅率等参数。使用Kaplan–Meier方法分析研究队列的生存情况及瘤腔完全血栓化所需时间等。综合评估多层裸支架技术的中期疗效;根据预实验结果对多层裸支架技术的手术方案进行优化(使用覆膜支架作为辅助隔绝措施),并在小规模临床研究中观察其治疗效果;3)裸支架诱导血栓的生物力学研究。选取6例患者的CT图像建立个体化计算机模型,在管腔中加载心动周期依赖性的压力载荷,在ADINA中进行求解并观察术后血栓形成对管壁应力(Effective stress)和应变(Stretch-P1)的影响。并探索局部管壁应力集中的风险因素。研究结果1)血液动力学研究结果:①不同层数的裸支架随机叠放时,其MP分布区间相对集中。单层裸支架的MP值为85.2%,2-5层裸支架随机叠放后,整体的MP分布(中位数,四分位数间距)分别为:72.2%[71.9,72.9]、60.5%[60.4,62.8]、52.4%[51.0,54.1]、44.6%[43.0,46.3];②随着支架层数的增多,瘤腔内血流流场发生明显改变。在无裸支架阻挡时,血流首先冲击动脉瘤壁远端,再经远端折返至近端,形成“冲击-折返”血流;在动脉瘤远端瘤壁和折返处可见高切应力和高流速区,瘤腔内形成大的旋涡流场;随着支架数目的增多,冲击-折返血流逐渐减弱,而由动脉瘤近端进入、远端流出的“平流血流”逐渐增强;同时瘤腔内血流流速强度和瘤壁切应力大幅度下降,当以3-4层裸支架进行隔绝时,这种血流调节作用最为明显;2)临床研究结果:共有42例患者(男性71.4%;平均年龄63.3岁)纳入回顾性研究。其中21例为囊袋状动脉瘤(Saccular aneurysms,S-An),8例为梭形动脉瘤(Fusiform aneurysms,F-An),其余13例为夹层动脉瘤(Dissecting aneurysms,D-An)。①手术相关数据。技术成功率(Technical success)为95.2%。平均植入支架个数为3.3枚。支架释放失败1例,围手术期死亡1例;术中支架释放前后造影的定量分析(n=18)示CMean SI=33.3%(95%CI:23.5%-43.2%,p<0.001);CPeak SI=25.7%(95%CI:15.2%-36.3%,p<0.001)。提示支架释放后瘤腔内血流平均流速和峰值流速显著下降。对19例患者进行了术中测压,结果表明校正的瘤腔内收缩压值(Adjusted sac systolic pressure,ASSP)在支架释放后无明显下降(术前141.2±20.6 mm Hg vs术后138.2±17.4 mm Hg,p=0.22);②随访结果。平均随访时间为20.9±9.0月。随访中死亡1例;术后19个月时预期总体生存率为93.2%±4.9%;预测术后平均生存期为42.8±1.5个月。随访中大多数患者的瘤腔残余灌注(Sac residual perfusion,SRP)逐渐停止;术后第18个月,SRP发生率为38.9%±8.1%。瘤腔内完全血栓化平均需要16.3±1.8个月。术前瘤腔内STR及平均动脉瘤最大直径分别为18.1±14.9%及53.4±13.6 mm;术后STR增加至93.6±9.5%(p<0.001),而动脉瘤最大直径下降至48.8±13.9 mm(p<0.001)。未观察到动脉瘤的破裂;随访中,约97.4%的主要分支(肠系膜上动脉、腹腔干和肾动脉)和97.1%的小分支(节间动脉)保持通畅。研究队列的临床治疗成功率为95.2%;③亚组分析。多层裸支架的治疗效果与动脉瘤形态特征相关。S-An组的治疗效果最为显著。动脉瘤直径减小在S-An中最为明显,且12个月内S-An组中血栓化最快。而D-An组血栓形成最为缓慢;④影响瘤腔内血栓化速率的风险因素。具有统计学意义的指标包括:术后抗凝治疗(p=0.044)、支架植入个数(p=0.013)以及瘤腔入口长度(p=0.045);3)多层裸支架联合覆膜支架治疗胸腹主动脉的预实验结果:共纳入6例患者(男性4例,平均年龄58岁);术后平均随访时间为14月(6-24月)。其中四例患者中观察到动脉瘤直径缩小;另2例中动脉瘤维持稳定;动脉瘤平均直径由术前的65.0±8.8mm缩小至术后58.5±12.2mm(p=0.054);同时瘤腔内STR由23.3%±7.4%上升至98.0%±3.3%(p<0.001)。术中被支架覆盖的主动脉24根内脏分支区动脉中,随访中23条均保持通畅(83.3%);4)裸支架诱导血栓的生物力学性质:①支架诱导的血栓可限制动脉瘤管壁周向形变。术前,舒张末期及收缩末期管壁最大形变量分别为1.16±0.07 mm及1.19±0.08 mm;而术后分别降至1.05±0.02 mm(p=0.008)及1.07±0.02 mm(p=0.009)。同时管壁周向张力亦明显下降。舒张末期,术前管壁最大应力(Maximal effective stress,Max ES)为519.40±477.43 KPa,平均应力(Mean effective stress,Mean ES)为58.60±11.11 KPa;术后分别降至114.94±112.98 KPa(p=0.089)及23.56±12.05 KPa(p=0.001);类似地,收缩期时术前的Max ES及Mean ES分别为770.99±727.64 KPa和88.00±15.94 KPa,术后则分别降到175.80±41.67 KPa(p=0.099)及36.02±18.31 KPa(p=0.001);②导致局部管壁应力集中的风险因素。主要包括管壁厚度、局部钙斑的存在、以及管腔形态(局部成角)等。结论多层裸支架技术为累及分支动脉的复杂主动脉瘤的腔内治疗提供了一种新的方法。裸支架通过改变瘤腔内血液动力学特征诱导其内血栓形成,降低管壁的张力,从而预防动脉瘤的破裂。本中心的回顾性临床研究初步证实了多层裸支架技术在稳定动脉瘤并保存分支上的有效性和安全性。严格的病人筛选和术后血压控制是应用本技术的关键。在相关大规模临床研究结果报道之前,本技术暂不宜盲目推广作为一种常规治疗手段。其适应范围有待于进一步的研究。