物理学与生物学之间联系密切,物理学可以将复杂生物系统抽象为简洁的物理模型,通过定量计算发现背后的机制和规律。内源性网络动力学是基于凝聚态物理中相位及相变的思想,利用布尔方程和常微分方程模拟生物系统,获得生物系统的调控机制和规律。生物系统的功能无法从基因、蛋白质、分子途径或它们的简单组合等独立因素来正确理解,这类似于凝聚态多体物理学,许多重要的性质不是由单个原子或分子决定的。通过充分考虑系统中各因素之间的相互作用关系和系统行为,我们可以得到生物系统的功能和特性。生物系统中形成的平衡稳定状态与凝聚态中的相位对应,健康状态或者癌症状态都是内源性网络动力学相空间中的一种状态。生物系统中状态的改变是内源性网络动力学相空间中的相变行为。本论文利用内源性网络动力学建立了非小细胞肺癌的模型,研究其异质性产生的机制和规律。肿瘤异质性是指,肿瘤细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,而导致肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性等各方面产生差异。肿瘤异质性的存在对肿瘤的研究和治疗有极大的阻碍。目前主要有克隆演化理论和癌症干细胞理论两种理论帮助理解肿瘤异质性的产生机制。然而,近年的一些实验研究发现上述两种理论并不能完全解释细胞功能表型异质性现象,一些原核和真核细胞在基因突变、表观遗传学修饰和微环境相同的情况下依然存在异质性现象。本实验室利用凝聚态物理处理复杂系统的物理思想提出了一个系统的定量框架——内源性网络理论动力学模型,来理解癌症的发生和演化过程。本论文根据内源性网络理论的框架构建核心的非小细胞肺癌内源性分子网络,并用非线性随机动力系统进一步定量研究癌症细胞的异质性。在细胞层次上,非小细胞肺癌可以分为两种不同的细胞功能表型:腺癌和鳞癌。但目前对于维持着两种细胞表型以及调控这两种表型转换的分子机制仍不清楚。通过与实验数据对比发现,本研究构建的非小细胞肺癌内源性网络描述了正常肺上皮细胞和肺癌细胞表型的主要特征。本文发现了维持非小细胞肺癌上皮细胞异质性的新机制:正反馈回路SOX2-P63和Nkx2-1-CEBPa-SOX9分别是维持肺鳞癌和肺腺癌细胞表型的关键因素。通过分析网络的功能表型景观发现,非小细胞肺癌细胞的演化途径是异质性的。本文预测了8种非小细胞肺癌发生模式,并可以用一些包含关键因子的动力学行为描述。总之,利用物理学指导思想和方法的内源性网络动力学模型为理解非小细胞肺癌异质性提供了一个框架;从系统角度探索了非小细胞肺癌异质性的产生原因;为实验提供了潜在调控策略,为临床提供了个体化治疗的理论依据。