多功能聚合物空心球的制备及其在药物控制释放中的应用

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聚合物空心球在诸多方面具有广泛的应用前景,其独特的中空结构、特殊的胶体和物理化学性质吸引着人们的目光。近年来,科研工作者使用不同的方法成功的制备了各种形貌和功能性的聚合物空心球,并不断地开发聚合物空心球的应用领域。多功能聚合物空心球具有能够对外界环境变化做出响应的特性,在药物输送系统(Drug Delivery System, DDS)等生物医学领域中有潜在的应用价值,因而成为聚合物科学和生物医学领域的研究热点之一。通过引入功能单体赋予聚合物空心球特定的功能性,使其可对外界环境主动或被动的控制做出响应,调节聚合物空心球的渗透性,从而具有了控制客体分子在特定环境下的控制释放性能。功能性聚合物空心球为药物传递、靶向治疗、控制释放等领域提供了新的研究思路,为疾病治疗找到了新的途径。目前报道的环境刺激响应因素主要包括:温度、pH、氧化还原、糖、磁靶向、荧光、离子强度等等。本论文主要基于模板聚合法和层层自组装法制备多功能性聚合物空心球,并探讨聚合物空心球在药物缓释方面的应用。论文主要包括以下几个部分的内容。1.为了简化制备过程并引入糖敏感功能,采用自消去模板聚合的方法来制备糖和温度敏感聚合物空心球。由于聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)具有在高温疏水而低温可溶的特性,首先利用NIPAM在水中沉淀聚合形成PNIPAM聚合物内核,然后通过加入交联剂及糖敏感单体,制备交联的糖和温度敏感聚合物壳层。反应结束后,将溶液降至室温,内核的自由PNIPAM聚合物链会溶解于水中而消去,最终形成糖和温敏聚合物空心球。该聚合物空心球在胰岛素的控制释放用于糖尿病治疗具有广泛的前景。2.本部分以Fe304纳米粒子为内核,通过sol-gel的方法制备SiO2包覆层,并在表面进行修饰引入可聚合双键,经甲基丙烯酸(MAA)沉淀聚合制备PMAA层包覆的Fe3O4/SiO2核壳微球,进一步在微球表面包覆SiO2壳层并引入双键,经外层的NIPAM沉淀聚合制备温度响应性壳层。利用氢氟酸(HF)的选择性刻蚀除掉SiO2制备具有Fe304可移动内核的pH和温度敏感双层聚合物空心球。双层聚合物空心球的两层聚合物壳分别显示出对pH和温度的独立响应特性,并具有磁靶向的功能。3.为了增加聚合物空心球对药物分子阿霉素(DOX)的吸附,采用蒸馏沉淀聚合方法制备了聚甲基丙烯酸/二甲基丙烯酸乙二醇酯(P(MAA-co-EGDMA))纳米球作为聚合物内核,经过SiO2层包覆后,进行NIPAM的蒸馏沉淀聚合制备PNIPAM壳层,并引入功能单体对壳层进行功能化修饰,以便于引入叶酸靶向分子。经HF刻蚀后得到蛋黄/壳结构微球。蛋黄/壳微球可以明显的增加DOX的负载量,同时蛋黄/壳微球对药物分子DOX显示出pH和温度控制释放特性。另外,引入的靶向分子叶酸可以使蛋黄/壳微球具有分子靶向传输的特性。4.首先采用蒸馏沉淀聚合方法制备了P(MAA-co-EGDMA)纳米球作为聚合物内核,然后对P(MAA-co-EGDMA)粒子进行Si02层包覆。经表面修饰引入可聚合的双键后,再在其表面进行NIPAM聚合制备温度敏感PNIPAM聚合物层,HF刻蚀后可制备蛋黄/壳微球。在PNIPAM聚合物层制备过程中加入MAA单体可以调节PNIPAM的临界相转变温度(VPTT),使蛋黄/壳微球具有pH诱导的温度响应特性。通过对药物分子DOX的释放研究发现,在模拟人体体温下,该载体显示出在低pH具有高释放量的特性。该特性利于蛋黄/壳微球药物载体用于肿瘤的治疗领域。5.采用无皂乳液聚合制备表面经过羧基修饰的聚苯乙烯微球,以该微球作为模板,在其表面进行Fe304纳米粒子共沉淀反应,制备杂化聚合物微球。然后,经过壳聚糖的修饰后用戊二醛进行交联,最后通过DMF溶解除去聚苯乙烯内核,制备磁响应性单层壳聚糖杂化空心球。6.首先制备单分散磺化聚苯乙烯作为层层自组装模板,采用柠檬酸修饰的Fe304纳米粒子为杂化阴离子,壳聚糖为阳离子聚电解质,利用层层自组装技术交替吸附壳聚糖和Fe304纳米粒子,制备磁性杂化聚合物壳层。经过聚乙二醇(PEG)和叶酸修饰后经过DMF刻蚀,制备双靶向杂化聚合物空心球。PEG和叶酸的引入赋予磁性杂化微球稳定性和分子靶向特性,通过动态光散射(DLS)研究了高盐浓度下空心球的稳定性。双靶向杂化聚合空心球具有生物相容性及靶向传输的特性。利用DOX作为模板药物研究双靶向杂化聚合空心球在不同pH值下的控制释放性能。
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