新农药创制研究是一项十分复杂的系统工程，其中先导结构的发现与优化是新农药创制研究的关键性瓶颈，提高先导结构的发现与优化速率可以极大地缩短新农药开发的周期。近年来，计算机辅助分子设计、组合化学、酶筛选及高通量筛选等高新技术在新农药创制研究中得到了广泛应用，极大提高了新农药研究开发的水平和效率。针对酶与抑制剂的作用方式来筛选、设计高活性抑制剂无疑成为省时、高效的途径，加速了设计、合成有潜力的高效抑制剂的实现。在除草剂的研究与开发中，抑制光合作用的除草剂一直受到极大的关注。因为光合作用是高等绿色植物特有的重要生理生化过程，而动物不具备此作用。白化除草剂是目前研究最多的光合作用抑制剂中的一种，它可抑制叶绿素的生成。原卟啉原氧化酶(Protox)是叶绿素和血红素生物合成中的一个关键酶，是除草剂的重要靶标。近十年来，除草剂新品种中出现频率最高的化合物是抑制原卟啉原氧化酶的化合物。这类除草剂有以下特点：以植物细胞的叶绿体为作用点，确保了动植物之间的选择毒性；因为Protox抑制剂是模拟Protox的底物ProtogenⅨ的部分性质，与酶的催化部位结合抑制酶的活性，故杂草不易对它产生抗性；环境相溶性好，无污染，可在土壤中迅速分解，对地下水系等也无影响。因此我们在已有的Protox抑制剂和烟草中Protox晶体结构的基础上，采用计算机辅助药物设计方法进行了新型原卟啉原氧化酶抑制剂的设计和合成。首先，基于芳基三唑啉酮类、环状亚胺类小分子的结构进行DFF／2D-QSAR和DFF／3D-OSAR的相关研究，我们首次把密度泛函理论(DFF)与QSAR研究结合，从电子水平讨论了化合物的静电性质、疏水性质、空间性质与活性的关系，以此构建配体的药效团模型。此外，我们采用DFT／OSAR模型探讨了柔性小分子的药效构象问题，并通过分子对接、分子动力学和势能面扫描进行了验证，提供了一种受体未知时获取柔性小分子药效构象的方法。其次，基于烟草中的原卟啉原氧化酶晶体结构，采用分子对接、分子动力学方法首次讨论了底物与原卟啉原氧化酶、环状亚胺类与原卟啉原氧化酶、芳基三唑啉酮类与原卟啉原氧化酶的作用方式以及原卟啉原氧化酶活性腔中氨基酸的影响，发现了除文献报道的保守氨基酸外的新的重要氨基酸Gly175对底物和抑制剂均有重要作用，依据结合方式的理论计算我们得出了受体的药效团模型，并用于虚拟筛选研究中。再次，基于前面理论计算建立的配体药效团模型和受体药效团模型进行Maybridge化合物库的虚拟筛选，采用Dock，FlexX，Cscore多种打分函数，筛选出33个候选化合物，用于除草活性和原卟啉原氧化酶抑制活性的测试。最后，针对前面DFT／OSAR研究建立的配体药效团模型，我们对现有抑制剂进行了结构优化，设计了一类新型原卟啉原氧化酶抑制剂，并合成了14个化合物，部分化合物的除草活性测试结果中一些化合物有很好的除草活性。