1-脱氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin,1-DNJ）是一种多羟基生物碱,首先从桑叶中得到分离鉴定,可竞争性地结合于α-葡萄糖苷酶的活性中心,且其与酶的亲和力大于蔗糖等二糖,体外试验表明其对二糖的水解具有较强的抑制作用。该物质的结构与葡萄糖非常相似,研究表明其在体内的吸收和代谢较快,半衰期较短,因此体内抑制餐后血糖升高的活性一般。近年来,有关DNJ衍生物的研究引起了科研人员的关注,米格列醇（N-（2-羟乙基）-DNJ）和美格鲁特（N-丁基-DNJ）等DNJ衍生物在临床上已分别被用于治疗Ⅱ型糖尿病和高雪氏症。本文采用活性亚结构拼接原理,合成了一系列N-苄基类野尻霉素衍生物和1-脱氧野尻霉素与齐墩果酸的杂合体,并进行了体外α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选,发现化合物Ⅱ-15（1-（4-hydroxy-3-methoxybenzyl）-2-（hydroxymethyl）piperidine-3,4,5-triol）和化合物Ⅲ-21（3-（3,4,5-trihydroxy-2-（hydrox-ymethyl）piperidin-1-yl）propyl 10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahydropicene-4a（2H）-carboxylate）的活性较高,其中Ⅱ-15的活性强于阳性对照阿卡波糖。具体研究结果和结论如下:（1）1-脱氧野尻霉素的制备:以四苄基D-吡喃葡萄糖为原料,经氢化锂铝开环成醇,Swern氧化成醛,氰基硼氢化钠和甲酸铵还原氨化,最后在氢气钯碳下除去苄基保护,制得1-脱氧野尻霉素。（2）N-苄基脱氧野尻霉素类衍生物的合成及活性检测:以1-脱氧野尻霉素为先导物,通过在其氨基位上引入苄基类化合物,合成了19种带有卤素、甲基或甲氧基的结构新颖的N-苄基脱氧野尻霉素类衍生物。通过体外微量α-葡萄糖苷酶-PNPG活性检测模型筛选,发现化合物Ⅱ-15的抑制活性较高,其IC₅₀值为0.207 mM,优于阳性对照阿卡波糖(IC₅₀=0.353 mM)。动力学检测结果表明,化合物Ⅱ-15对α-葡萄糖苷酶的K_i值为0.101 mM,低于阳性对照阿卡波糖（K_i=0.115 mM）,为混合型抑制剂。（3）1-脱氧野尻霉素与齐墩果酸杂合体类衍生物的合成及活性筛选:以1-脱氧野尻霉素为先导物,通过引入活性基团——齐墩果酸合成了7种1-脱氧野尻霉素与齐墩果酸的杂合体。经体外α-葡萄糖苷酶活性筛选,发现化合物Ⅲ-21活性相对较高,其对α-葡萄糖苷酶的IC₅₀值为0.786 mM,虽然高于阳性对照阿卡波糖(IC₅₀=0.353mM),但低于齐墩果酸(IC₅₀>2 mM)。动力学检测结果表明,化合物Ⅲ-21对α-葡萄糖苷酶的K_i值为0.85mM,为混合型抑制剂。（4）化合物Ⅱ-15和Ⅲ-21与α-葡萄糖苷酶相互作用的机制:采用分子对接方法探索了化合物Ⅱ-15和Ⅲ-21与α-葡萄糖苷酶相互作用的机制,并与阿卡波糖进行了比较。结果表明,阿卡波糖与α-葡萄糖苷酶的结合,主要是依靠氨基连接的葡萄糖类似物与酶活性中心形成的氢键和Π-Π堆积作用,Ⅱ-15和Ⅲ-21与α-葡萄糖苷酶的相互作用与阿卡波糖相似。但Ⅱ-15相对于阿卡波糖来说结构较为简单,进入酶活性腔的阻力相应较小,因此更易进入酶的活性中心,抑制活性较好,而Ⅲ-21的空间位阻较大,所以抑制活性相对较差。综上所述,本文共合成了26种结构新颖的1-脱氧野尻霉素类衍生物,经过体外α-葡萄糖苷酶-PNPG检测模型筛选出活性较高的化合物Ⅱ-15,该化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制常数(IC₅₀=0.207 mM)低于阳性对照阿卡波糖(IC₅₀=0.353 mM),K_i值为0.101 mM,为混合型抑制剂。经分子对接方法分析发现,化合物Ⅱ-15与α-葡萄糖苷酶的结合,主要是依靠氨基连接的葡萄糖类似物与酶活性中心形成的氢键和Π-Π堆积作用。