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研究背景及目的子宫颈癌（Cervical cancer）是妇科最常见的恶性肿瘤之一,宫颈高级别鳞状上皮内病变（High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）是子宫颈癌的癌前病变,包括原来的宫颈上皮内瘤变（Cervical intraepithelial neoplasia,CIN）Ⅱ级与Ⅲ级。持续高危型人乳头瘤病毒（Human papilloma virus,HPV）感染已被证实是宫颈癌发生的重要因素,约70%的宫颈上皮内瘤变组织中可检测到HPV。随着HPV感染的流行,年轻女性宫颈癌前病变的检出率大大增加,有生育要求的癌前病变患者越来越多。高级别鳞状上皮内病变目前的治疗方式包括环形电切术（Loop electrosurgical excision procedure,LEEP）、冷刀锥切、激光锥切等,治愈率可达90-98%,但是,这些治疗方式增加了妊娠相关并发症发生的风险,包括宫颈机能不全、胎膜早破、早产等。所以,目前亟需对CINⅡ/Ⅲ有效且能保留生育功能的治疗方式。在美国癌症研究协会关于宫颈上皮内瘤变的治疗和建议中也强调了对具有足够安全性的新保守治疗方式的迫切需要。局部光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）利用光敏剂在特定波长可见光照射下被激活,局部作用于病变组织,杀死病变细胞,是一种有前途的保守治疗方法。光敏剂的选择性浓集和短的半衰期,以及可见光照射仅限于病变区域等特点可确保光动力疗法破坏范围主要限于病变部位,而不损伤周围正常组织。多个研究表明PDT在治疗CIN及清除HPV感染方面有效,并且可保留器官完整性,为有生育要求的CIN患者带来了希望。有研究表明,系统应用光敏剂有效率较高,但光过敏发生几率也随之升高。5-氨酮戊酸（Aminolevulinic acid,ALA）是第二代光敏剂,它通过转化为原卟啉Ⅸ而激活,可在快速生长的细胞中1-2天内代谢,避免长期的皮肤光敏性。局部应用5-ALA-PDT可避免全身副作用,且已被报道应用于多种皮肤恶性肿瘤中。局部应用5-ALA-PDT治疗宫颈CIN的研究较少且一直存在争议。我们注意到以往针对光动力疗法治疗CINⅡ的部分研究虽然能在一定程度上证明光动力疗法对CINⅡ的有效性及安全性,但由于光动力治疗周期相对较长,CINⅡ自然转归率较高,特别是在25岁以下患者中2年消退率可达60%以上。所以良好的治疗效果是归因于光动力疗法还是归因于CINⅡ本身的自然转归有待考量。2019年ASCCP指南对CINⅡ采取了保守分层管理,对于25岁以下CINⅡ患者优先观察随访,持续2年以上者,由于其自然转归几率减小而进展几率大大增加,则推荐治疗。为了更加准确的探究局部光动力疗法对年轻患者CINⅡ的疗效,我们选取25岁以下随访2年仍未获得自然转归的CINⅡ患者作为研究对象。本研究将从以下3个方面展开探索:1.观察5-ALA-PDT治疗CINⅡ和高危型HPV感染的临床疗效,并探讨其安全性;2.筛选影响局部应用5-ALA-PDT治疗CINII疗效的影响因素;3.初步探索对于难治性患者行光动力治疗与手术联合治疗的疗效及可行性。材料与方法本研究中纳入的研究对象为前期因年轻并且担忧治疗对未来生育有潜在影响,在充分沟通后强烈要求选择观察,随访满2年后仍未获得自然转归而进行治疗的50例CINⅡ患者。所有患者于2018年9月-2019年9月在郑州大学第一附属医院治疗。收集患者所有临床资料,包括:年龄、HPV分型检测结果、液基细胞学（Thinprep cytologic test,TCT）检测结果、治疗方式及预后等情况。根据治疗方式进行分组,分别为:PDT组25例和手术组25例。PDT组:采用5-ALA-PDT,所有患者均取截石位,用无菌盐水清洁阴道和子宫颈。每次治疗前,所有患者均接受阴道镜评估,然后将浸有20%ALA温敏凝胶（上海复旦张江生物医药有限公司）的薄棉敷在宫颈粘膜和宫颈管内3 h。用635nm红光直接照射患者宫颈,用3厘米长的柱状光纤插入宫颈管内照射宫颈管,能量密度为100 J/cm2,照射时间为30分钟,每10天治疗1次,直至阴道镜下病灶完全消失。手术组:采用环形电切除术（LEEP）或宫颈锥切术治疗。比较分析两组不同治疗方式的疗效和安全性。对接受PDT治疗的CINⅡ患者的医疗数据进行记录,包括诊断年龄、高危HPV类型、腺体受累、合并宫颈管内病变、转化区、非典型血管、病变面积等。单因素和多因素回归分析用于筛选影响PDT治疗效果的危险因素。所有在PDT或者手术单一治疗后,病变仍有残留者均尝试采用联合治疗的方法,观察联合治疗方法的疗效与安全性。结果1患者一般情况本研究共纳入50例病程持续2年以上的宫颈CINII患者,其中PDT组及手术组各25例,年龄范围为19-25岁,ALA-PDT组患者平均年龄为（22.12±0.84）岁,手术组平均年龄为（22.23±1.03）岁。PDT组治疗前高危型HPV感染率为98%（24/25）,其中HPV16/18型感染者18例,单一型别HPV感染者16例,多种HPV型别感染者8例。手术组治疗前高危型HPV感染率为100%,其中HPV16/18型别感染者17例,单一型别HPV感染者15例,多种型别HPV感染者10例。两组间患者年龄、治疗前高危型HPV感染率、以及HPV亚型的分布上差异均无统计学意义（P>0.05）。2治疗效果PDT组平均治疗次数为（6.12±0.223）次,范围为2-10次,平均治疗历时天数64天,有21例达到完全缓解,完全缓解率为84%,4例未达到完全缓解的患者随后进行LEEP或宫颈锥切术,最终达到完全缓解;手术切除组23例患者获得完全缓解,完全缓解率为92%,2例未完全缓解的患者（包括1例手术切缘阳性,1例残留病变）接受PDT并达到完全缓解。本研究中随访期间所有患者无进展和复发。PDT组术后3个月随访时HPV清除率为62.5%（15/24）,手术组HPV清除率达72%（18/25）,两种治疗之间完全缓解率及HPV清除率差异无统计学意义。3影响PDT治疗CINII患者疗效的影响因素单因素分析和多因素分析结果显示非典型血管、Ⅲ型转化区、病变面积大于37mm2、宫颈管内受累等是影响PDT治疗CINII疗效的独立影响因素。4不良反应及生育结局PDT治疗过程中及治疗后均无全身性不良反应报告。最常见的报告事件是轻微自限性局部不适,6例患者出现阴道分泌物增多,1例患者出现间断性下腹部坠胀,2例患者出现阴道烧灼感,症状均较轻微,持续3-5天后自行缓解,未给予特殊治疗,无出血、感染、颈管狭窄等较为严重的并发症;手术后患者多出现阴道分泌物增多,大多数持续1月后缓解,未给予特殊治疗。较为严重的并发症包括术后出血并二次住院1例,感染并出现高热1例,宫颈管狭窄合并痛经1例。随访期间,PDT组有4名妇女在接受治疗后怀孕并均足月健康分娩,手术切除组有5例患者怀孕,1例患者自然流产,1例患者早产,3例患者足月健康分娩。结论1.5-ALA-PDT治疗年龄25岁以下患者的CINⅡ疗效显著,与手术切除组疗效相比无明显差异。2.非典型血管、Ⅲ型转化区、病变面积大于37mm2、宫颈管内受累是影响光动力治疗效果的影响因素,合并这些因素的患者建议手术治疗。3.需要保留生育功能的难治性CINⅡ患者可以尝试PDT与手术联合治疗。