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为寻求新型高效的小分子先导结构,本文以肽骨架结构为基础,设计合成系列新型伪肽类小分子,考查其抗肿瘤活性,为开发新型小分子抗肿瘤药物先导提供一些基础数据,其具体结构通式如下:1.基于天然源色胺的广泛药理活性,本文将色胺与氨基酸通过肽键进行连接,设计合成了22个包含色胺基团的伪肽类化合物。通过1H NMR、ESI-MS等手段对目标化合物的结构进行了结构表征,并针对肿瘤细胞(Hep G2、Huh-7、A875)进行了抗增殖活性评估。结果表明,15个化合物对测试的肿瘤细胞均表现出显著的抑制活性,其中5个化合物对三种肿瘤细胞的抑制活性均优于阳性对照物5-Fu。对于肝癌细胞Hep G2,化合物I-1c的抗增殖活性最好,IC50值为8.81μg/m L;化合物I-1h抗黑色素瘤细胞A875增殖的IC50为7.48μg/m L,而对肝癌细胞Huh-7的IC50值低至3.02μg/m L。除此之外,通过对5-FU有抗性的人类肝癌细胞(BEL-7402)的抗增殖活性的测试,发现所测大多数化合物表现出非常好的抗增殖活性(IC50<14μg/m L),特别是化合物I-1h其IC50值仅为4.88μg/m L,具有进一步研究的前景。2.甾醇类化合物是广泛存在于生物体内的一种重要的天然活性物质,其具有很好的药用活性,因此我们将甾醇与氨基酸进行药效团杂化,设计合成了25个包含甾醇结构单元的伪肽类化合物,并对其进行了结构表征。初步抗肿瘤活性试验表明,23个化合物对三种肿瘤细胞(Hep G2、A549、A875)均表现出显著的抑制活性(IC50<19μg/m L),其中11个化合物的活性均优于5-Fu。尤其是化合物II-1k和II-1i对抗三种肿瘤细胞增殖的IC50均小于7.5μg/m L。通过annexin V-FITC实验,对化合物II-1k抗肿瘤机制进行了初步探究,结果表明其诱导Hep G2细胞系的死亡是通过早期凋亡来实现。