癫痫是一种常见的顽固性、破坏性脑部疾病，影响了全世界约1％的人口，但现有的治疗手段和效果都很不理想，这囿于人们对癫痫病的病理生理机制的有限了解。迄今为止，癫痫病形成过程中的相关神经调控机理仍然很不清楚。截至目前的研究表明，活性依赖的多肽类生长因子在体内的表达可能在癫痫发生发展的过程中起着重要作用。例如，脑源性神经营养因子( BDNF)可以促进癫痫的产生。然而，哪些生长因子在这个过程中对体内稳态起着有力的反向制衡作用却鲜为人知。本研究采用经典的颞叶癫痫模型——电刺激点燃和皮罗卡品模型，综合运用分子生物学、生物化学、组织学、药理学、遗传学和细胞生物学等方面的技术，进行了系统性的研究，发现生长因子家族的成员神经调节素l(NRGl)通过激活中间神经元中的ErbB4受体在体内发挥着抑制性的负反馈调控作用从而阻止癫痫的发生。　　 我们首先观察了NRG1和ErbB4在癫痫模型中的表达情况和活性水平，发现在不同的癫痫模型、不同种属的啮齿类动物中癫痫发作都可以上调脑内的Nrgl基因的表达和其受体ErbB4的酪氨酸磷酸化；进而结合多种药理学策略和基因操作的手段来干预NRGl-ErbB4信号通路来深入探索其在癫痫发生中的作用，发现脑内注射NRG1重组蛋白可以明显抑制癫痫病的形成，而用重组表达ErbB4胞外段功能区的多肽(ecto-ErbB4)来中和内源性的NRG1、或以抑制剂PD158780阻断ErbB4受体磷酸化功能则均能显著加速癫痫发生的进程。与此相为佐证的是，Erbb4基因敲除小鼠在电刺激点燃模型中也表现为癫痫发生进程明显加快。为了进一步地探讨NRGl-ErbB4信号通路抑制癫痫发生的细胞环路机制，我们采用Cre-loxP重组酶系统介导的在特定神经元中条件性敲除基因的办法来进行研究，结果发现：当在小清蛋白(Parvalbumin)阳性的抑制性神经元中敲除掉ErbB4后，NRG1对癫痫发生的抑制性作用消失：纯合子小鼠不仅表现出癫痫发生进程急剧加快，而且在电刺激点燃之后还表现出自发性癫痫在频率和发生率上的明显增多，同时还出现更为严重的苔藓纤维发芽(Mossy fibersprouting；一种癫痫的慢性病理特征)。作为对比，Camk2a-iCre;Erbb4-1-和Camk2a-CreEg;Erbb4-1-两种条件性敲除小鼠则在癫痫发生过程中均表现出与正常对照组小鼠一样的表型，说明在CaMKIIαa阳性的兴奋性神经元中敲除ErbB4对癫痫发生不会产生影响。这些发现提示了Parvalbumin阳性神经元上的ErbB4受体是NRG1信号通路抗癫痫效应的特异性靶点。我们进一步发现，ErbB4在1056氨基酸位点的磷酸化活性选择性地存在于一部分中间神经元尤其是Parvalbumin阳性神经元中，其下游的PI3K-Akt通路可能参与或介导了NRG1的抗癫痫效应。此外，我们还发现NRG1对癫痫的其它病理特点如大脑的高兴奋性、严重癫痫活动所致的神经元死亡等方面起到明显的抑制作用。　　 综上，本研究首次发现NRG1是颞叶癫痫病理进程中的一个关键的内源性抑制性因子，它通过激活Parvalbumin阳性的γ-氨基丁酸能抑制性神经元中的ErbB4受体，对癫痫的发生发展起着重要的负反馈调节作用。本研究揭示了颞叶癫痫发生发展过程中一个新的重要调控因素，深化了我们对癫痫的病理发生和内在调控机制的认识和理解，也为预防和治疗癫痫提供了新的细胞学和分子学靶标。