黄连素对ApoE受体基因敲除小鼠肠道菌群结构及动脉粥样硬化的影响

来源 :南京医科大学 | 被引量 : 5次 | 上传用户:ankang1989
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背景:黄连素因其抗菌作用而长期用于治疗细菌性腹泻,目前大量研究表明黄连素在治疗肥胖、糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化方面有潜在的作用。但是黄连素口服生物利用度低,其治疗代谢紊乱的机制尚不清楚。本研究拟探讨BBR诱导肠道菌群结构改变在动脉粥样硬化发生发展中的作用。方法:雄性Apo E-/-小鼠饲喂普通饲料作为对照组(NC组);高脂饲料(HFD)喂养诱导动脉粥样硬化动物模型,分为灌胃(BBR组)或不灌胃黄连素(HFD组)分别观察粥样硬化的形成。因为小鼠嗜粪习性,可以通过粪便相互转移肠道微生物,所以我们设置一组小鼠由黄连素灌胃的小鼠与非黄连素灌胃的高脂饲料喂养小鼠进行同笼共饲养(CH组)。实验结束观察四组小鼠血脂水平差异;主动脉窦部冰冻切片行HE染色、油红O染色及Masson染色观察动脉粥样硬化、胶原及脂质含量差异;主动脉窦部石蜡切片免疫组化观察MMP-2、IL-6和ICAM-1的表达情况;颈动脉RT-PCR观察TNF-α、MCP-1、IL-1β和VCAM-1的m RNA的转录差异;质谱法检测血清TMAO水平,肝脏蛋白行Western blot检测FMO3的表达;粪便提取DNA行变性梯度凝胶电泳(DGGE)检测菌群结构的变化,并对有差异的优势条带进行割胶扩增,TA克隆转化,测序鉴定菌种。结果:高脂饲料喂养12周小鼠血脂水平显著高于普通饲料组,主动脉窦部动脉粥样硬化斑块面积同样较普通饲料更明显,动脉粥样硬化模型制造满意;与不灌胃黄连素的小鼠相比,BBR组的小鼠在动脉粥样硬化发展和炎性细胞因子转录和表达方面均显著降低。此外,将BBR处理的HFD喂养的小鼠与非BBR处理的HFD喂养的小鼠共饲养,可以抑制动脉粥样硬化的发展和炎性细胞因子的表达。变性梯度凝胶电泳和主成分分析表明,BBR处理的HFD喂养小鼠的肠道微生物谱与HFD喂养小鼠的肠道微生物图谱显著不同,但与共饲养小鼠相似。此外,BBR降低了肝脏FMO3的表达和血清TMAO水平。结论:黄连素干预能降低HFD喂养的Apo E基因敲除小鼠的血清总胆固醇水平,减少动脉粥样硬化面积,抑制炎症因子的表达与转录,同时降低血清TMAO水平和肝脏FMO3蛋白的表达,共饲养组小鼠动脉粥样硬化面积及TMAO水平的下降提示小鼠的嗜粪习性改变肠道菌群结构可能参与作用。BBR可以通过改变肠道菌群结构减少HFD诱导的动脉粥样硬化。此外,TMA-FMO3-TMAO通路可能在这一过程中发挥作用,调节肠道微生物群组成可能是预防动脉粥样硬化的一个有效的途径。
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