艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)又称获得性免疫缺陷综合征,是主要由1型人类免疫缺陷病毒(human immumodeficiency virus 1,HIV-1)感染引起的严重威胁人类健康的重大传染性疾病。逆转录酶(reverse transcriptase,RT)负责将HIV-1的单链RNA逆转录成双链DNA,在病毒的生命周期中发挥着至关重要的作用,是抗艾滋病药物研发中的优选靶点之一。其中,HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)作为“高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)”的重要组成部分,在艾滋病的临床治疗中发挥着举足轻重的作用。多拉韦林(Doravirine,MK-1439)是由默克公司开发的新一代NNRTI候选药物,目前正处于Ⅲ期临床试验阶段,有望获批上市。体内外活性试验结果表明,其具有抗病毒活性高、安全性和耐受性好、可以与其他抗病毒药物联用等优势,应用前景广阔。但是多拉韦林已有的合成路线均存在不同程度的缺陷,因此开发更为经济、高效的工艺路线,成为其将来迈入市场的迫切需求。本论文在原研路线的基础上,对其关键步骤的合成方法进行改进,以2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶为起始原料,依次经过3位氟原子与3-氯-5-羟基苯甲腈的亲核取代反应、2位氯原子的水解反应得到3-氯-5-[[1,2-二氢-2-氧代-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基]苯甲腈(中间体18),再与3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体5)发生亲核取代反应得到终产物多拉韦林。本课题主要对中间体18以及终产物的合成工艺参数进行了考察:采用微波反应使中间体18合成中的水解反应时间由原来的48 h缩短为105 min;采用碳酸钾代替N,N-二异丙基乙胺使最后一步的反应时间由原来的18 h缩短为3 h;整条路线的反应总收率由原研路线的20.6%提高到26.4%。同时,为了进一步增强多拉韦林的水溶性,提高其口服生物利用度,我们通过对其三唑酮环上的氨基进行前药修饰,设计并合成了多拉韦林的碳酸酯前药以及磷酸酯前药,并对两者进行了水溶性、体外代谢稳定性测试以及抗逆转录酶活性研究。结果显示磷酸酯前药(YP-2)将原药的水溶性提高了 200多倍,同时在磷酸缓冲液(pH=2及pH=7.4)中均具有良好的稳定性,且对野生型逆转录酶表现出中等强度的抑制活性,具有进一步的研发价值。此外,为了获得活性及抗耐药性更好的结构优化药物,我们以多拉韦林为先导化合物,运用分子杂合策略,设计并合成了 14个多拉韦林的乙酰胺类衍生物,并对其进行了初步的抗HIV-1 RT活性研究。活性结果显示,新合成的化合物均表现出了中等强度的野生型RT抑制活性,确证了该类化合物的作用靶点,其中化合物Ye13的活性优于多拉韦林,具有进一步的优化改造价值。综上,本论文对多拉韦林的合成工艺进行了改进,使其总收率从原研专利中的20.6%提高到26.4%,且新工艺路线原料廉价易得、反应时间大大缩短,适合工业化生产。同时,本论文还以多拉韦林为先导化合物,运用前药及分子杂合原理、合成了 2个多拉韦林前药以及14个乙酰胺类衍生物共计16个目标化合物。其中化合物YP-2的水溶性远远超过多拉韦林,且具有良好的体外稳定性,Ye13的抗逆转录酶活性优于多拉韦林,均具有进一步的研发价值。此外,本论文还初步探讨了乙酰胺类衍生物的构效关系,为进一步的结构优化提供了重要信息。