NLRP3/IL-1β/TGF-β1信号轴在矽肺纤维化发生发展中的作用及木犀草素的拮抗效应

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目的:探讨NLRP3/IL-1β/TGF-β1信号轴在矽肺纤维化发生发展中的作用;以NLRP3/IL-1β/TGF-β1信号轴为靶点探讨木犀草素对矽肺纤维化的拮抗效应。方法:SPF级Wistar雄性大鼠,随机分为高、中、低剂量SiO2染尘组和对照组。染尘组采用一次性非暴露式气管插管法进行造模,对照组则给予等体积灭菌0.9%氯化钠溶液。分别于造模后7、14、28、56 d随机处死5只大鼠,观察肺组织肺泡炎及肺纤维化程度,检测肺组织中IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3、Caspase-1表达情况。SPF级Wistar雄性大鼠,随机分为阴性对照组、模型组和抑制剂组。造模的同时,抑制剂组予10 mg/kg的NLRP3抑制剂,模型组和对照组予等体积灭菌0.9%氯化钠溶液,每天灌胃1次。分别于造模后7、14、28、56 d随机处死5只大鼠,观察肺组织肺泡炎及肺纤维化程度,检测肺组织中IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3、Caspase-1表达情况。大鼠肺泡巨噬细胞为细胞模型,分为空白对照组、染尘组、NLRP3抑制剂组、木犀草素组。染尘组加入50mg/L的矽尘,NLRP3抑制剂组加入50mg/L的矽尘和20μmol/L的NLRP3抑制剂,木犀草素组加入50mg/L的矽尘和20μmol/L的木犀草素。培养12h,24h,48h收集样本,MTT法检测细胞生长情况,检测肺组织中IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3、Caspase-1表达情况。SPF级Wistar雄性大鼠随机分为阴性对照组、模型组、白毛夏枯草组、NLRP3抑制剂组、Caspase-1抑制剂组、IL-1β抑制剂组及木犀草素高、中、低剂量组。各给药组给予相应剂量的治疗药物,模型组和对照组大鼠灌胃予等体积灭菌0.9%氯化钠溶液,每天灌胃1次。分别于造模后7、14、28d随机处死5只大鼠,观察大鼠肺组织形态改变,肺指数的变化,肺组织肺泡炎及肺纤维化程度,检测肺组织中IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3、Caspase-1表达情况。结果:各染尘组大鼠7d、14d、28d、56d的肺泡炎评分、纤维化评分及肺组织中IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3、Caspase-1表达均高于对照组(P<0.01);低、中、高浓度SiO2染尘组内NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18和TGF-β1表达量在7d、14d和28d间两两比较(P均<0.05),呈随着染尘时间的增加而升高的时间-效应关系。大鼠肺纤维化程度评分及肺组织中IL-1β、IL-18、TGF-β1水平均仅在染尘处理主效应上有统计学意义(P<0.01),从高到低依次为模型组、抑制剂组、对照组(P<0.01)。在造模后7、14、28、56d时间点上,抑制组大鼠肺泡炎评分和肺组织NLRP3、Caspase-1蛋白的相对表达水平均低于同时间点模型组(P<0.01),但高于同时间点对照组(P<0.01)。NLRP3抑制剂组及木犀草素组的染尘巨噬细胞三个时间点的存活率高于染尘组(P<0.05),在12h和24h时木犀草素组高于抑制剂组(P<0.05)。与染尘组相比,抑制剂组与木犀草素组的IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3、Caspase-1表达降低(P<0.05)。与抑制剂组相比,三个时间点木犀草素组IL-1β水平均降低,而IL-18、TGF-β1水平只有在48h时降低(P<0.05),NLRP3和Caspase-1表达水平只有在24h时降低(P<0.05)。相较于其他治疗组,在改善矽肺大鼠一般情况,降低肺指数、肺泡炎及肺纤维化严重程度和肺组织中IL-1β、IL-18、TGF-β1、NLRP3、Caspase-1表达方面,木犀草素高剂量组有优势,尤其是在14d、28d时。结论:NLRP3/IL-1β/TGF-β1信号轴与矽肺纤维化发生发展中发挥重要作用;木犀草素可以抑制NLRP3炎症小体的活化,减少Caspase-1的激活,抑制炎症介质IL-1β和IL-18表达,最终降低TGF-β1的表达,从而起到减轻肺部炎症反应和纤维化作用。提示木犀草素通过干预NLRP3/IL-1β/TGF-β1信号轴起到抑制矽肺纤维化的作用。
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