阿尔茨海默病是一种常发病于老年人群的神经退行性疾病,其临床表现为认知减退、行为失常等症状,并最终导致患者死亡。病因复杂,发病机制尚未完全阐明。目前上市药物如胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂等虽然能在一定程度上缓解中度和轻度患者的病症,但并不能阻止和逆转AD的病情进展。因此,开发和研究新型AD治疗药物显得尤为迫切。由于AD的发病机制复杂,单一靶点并不能有效的阻止和逆转病情,多靶点的药物设计策略已成为抗AD药物研究的新方向。本文基于多靶点设计策略,设计合成了以下四类衍生物:芹菜素-O-烷基胺衍生物;柚皮素-O-烷基胺衍生物;染料木素-O-烷基胺衍生物;查尔酮-O-烷基胺衍生物。本论文共合成中间体9个、目标物37个,所有化合物的化学结构均经1H NMR和HRMS确证,部分化合物还经13C NMR表征。体外实验结果表明染料木素-O-烷基胺衍生物7d是一种可逆的高选择性h ACh E抑制剂(IC50=0.53μM)。动力学研究和分子对接均表明,7d是一种混合型ACh E抑制剂,能同时与ACh E的催化活性位点和外周阴离子位点结合。7d还具有良好的抗氧化活性（ORAC=1.1 eq）、神经保护作用和金属螯合性能。在25μM下,7d对自身诱导、h ACh E诱导和Cu2+诱导的Aβ聚集有显著的抑制作用,抑制率分别为39.8%、42.1%和74.1%,对Cu2+诱导的Aβ1-42聚集有明显的解离作用（67.3%）。7d还能显著诱导自噬,提高GXP4蛋白水平,在体外可以穿越血脑屏障。此外,体内实验表明7d可显著逆转东莨菪碱诱导的记忆障碍。故化合物7d是一种很有前途的多功能抗AD药物,值得进一步研究。染料木素-O-烷基胺类似物中的TM-4是一种可逆的双靶点抑制剂(h ACh E,IC50=0.36μM;h Bu Ch E,IC50=15.6μM),并显示出较强的抗氧化活性（ORAC=1.2 eq）。TM-4能显著抑制Aβ1-42的自我诱导聚集(IC50=3.7μM)。分子对接为其具有较强的Ch E抑制活性和Aβ1-42聚集抑制活性提供了合理的解释。也是一种理想的神经保护剂,具有潜在的金属螯合剂作用,能抑制和分解乙酰胆碱酯酶和Cu2+诱导的Aβ聚集。此外,TM-4可以激活HT22细胞的UPS降解途径,诱导U87细胞自噬,从而有助于清除与AD相关的聚集蛋白。更重要的是,TM-4可以通过BBB体外检测,这为我们的初步设计提供了支持。体内实验表明,TM-4能显著提高Al Cl3诱导的斑马鱼AD模型的运动障碍恢复率和反应效率,对Aβ1-40诱导的血管损伤有明显的神经保护作用。此外,化合物TM-4在5000 mg/kg的剂量下没有立即出现任何急性毒性或死亡,在上述行为实验完成后,对大脑海马进行了转录组测序,结果表明,上调的DEGs（如enpp2、att5h、zdhc17和efla1）支持TM-4的多靶点活性,其他上调和下调的DEG可能是一个潜在的开放靶点。TM-4的体内代谢产物（血、尿和粪便）和大鼠/人肝微粒体代谢和肠道菌群（大鼠）体外代谢可为TM-4的药代动力学研究提供支持。本论文研究为多靶点抗AD药物的研究提供了重要线索和理论依据。