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急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是成人中最常见的急性白血病,白血病起始细胞(Leukemia-Initiating Cells,LICs)被认为是白血病发生发展、复发和耐药的重要根源。LICs恶性转化过程中的代谢重塑可能在其自我更新、归巢、分化和凋亡等细胞命运决定中具有重要作用。然而,目前关于LICs的代谢特性还没有明确的定论,尤其是LICs代谢与其细胞命运决定(如归巢和对称分裂)之间的关系仍知之甚少,并且LICs在骨髓微环境中的定位也不清楚,明确以上问题对临床治疗AML具有重要的指导意义。本研究利用高灵敏、遗传编码的NADH/NAD~+代谢感受器(SoNar)构建了表达SoNar的AML小鼠模型。通过代谢成像技术,我们发现AML细胞群体存在很大的代谢异质性。进一步分选SoNar-high和low的AML细胞进行代谢成像和骨髓移植表明,SoNar-high AML细胞比SoNar-low AML细胞有着更强的糖酵解代谢水平,并展现出了明显更强的致病能力。并且,有限稀释实验表明功能性LICs高度富集在SoNar-high AML细胞群体中。更重要的是,SoNar-high的病人原代AML细胞在体外展现出了更强的克隆形成能力,并且在小鼠体内也具有更强的促白血病发生发展能力。Ex vivo和In vivo成像结果显示,SoNar-high AML细胞倾向归巢并定位于骨内膜微环境,并以高效的对称分裂方式维持自身活力。通过筛选一系列糖代谢相关基因的mRNA表达,我们发现SoNar-high AML细胞特异性高表达丙酮酸脱氢酶激酶2(Pyruvate Dehydrogenase Kinase Isoform 2,PDK2)。利用shRNA干扰技术靶向敲低PDK2后,LICs糖酵解活性和致白血病能力显著减弱,同时也削弱了其对称分裂和归巢定位能力。综上所述,本研究利用精确反映细胞代谢状态的代谢感受器SoNar,揭示了LICs偏好以糖酵解作为主要能量来源的代谢特性,从而维持其归巢定位和对称分裂能力,PDK2同时调控着LICs的糖酵解代谢和细胞命运决定。以上这些发现为研究干细胞的代谢特性提供了独特的视角和新的切入点,有助于促进开发新的癌症治疗策略。