在世界范围内,糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发病率在不断增加,糖尿病的慢性并发症糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN) 已成为糖尿病最常见的并发症之一,而其中糖尿病肾病是导致糖尿病患者致死率及致残率升高的主要原因之一。在欧美发达国家对糖尿病病人的观察,高达20～40%的病人发展为DN,更为严重的是其发病率于糖尿病发病10年后迅速上升,于20～30年后达到最高峰,约为40～50%。临床上糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿,其肾功能将不可遏制地进行性下降,目前尚缺乏有效治疗手段来阻断糖尿病肾病的进展,约25%的病人在6年内,50%的病人在10年内,75%病人在15年内发展为终末期肾功能衰竭,从出现蛋白尿到死于尿毒症平均间隔为10年。在美国,糖尿病是导致终末期肾病(endstage renal disease,ESRD)最常见的疾病,糖尿病肾病占终末期肾功衰病因中的首位,约为38%;在日本,糖尿病肾病是透析的重要原因,约占透析人数的36.6%。在我国,尽管糖尿病肾病仅占继发性肾小球疾病的10%,但随着生活水平的提高及老龄化社会的到来,糖尿病发病率快速增长,可以预见到糖尿病肾病的比重将会不断增加,糖尿病肾病导致终末期肾功衰的比率同样会越来越高。所以,如何降低其发病率是医学界共同关注的问题。目前已证实的是早期发现和治疗往往能使病情发生逆转,因此必须在早期,即肾病尚处于第Ⅰ～Ⅲ期就给予针对性的防治,才有可能控制和延缓肾脏病的进一步发展。 已知糖尿病肾病是一种以肾脏肥大、弥漫性肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)增厚、系膜区细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)成分进行性合成增加为主要特征的肾小球硬化症,其发病机制包括以高血糖或血脂代谢紊乱为启动因素所诱导的各种血管活性物质、生长因子、细胞介质、化学趋化因子等因素的综合作用。尽管1型和2型糖尿病的发病机理不同,但都以持续的、异常的细胞外高血糖为显著特征,高血糖引起的损害是所有糖尿病慢性合并症发生的关键启动因素,英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果表明,无论是1型还是2型糖尿病,高血糖均是其慢性并发症的主要因素,降低高血糖可以推迟和延缓微血管并发症的发生发展。糖尿病患者除有糖代谢紊乱外,还伴有脂代谢紊乱,而糖尿病肾病时这些表现更加明博士学位论文显。1982年Moothead等首次提出“脂质肾毒性(Lipid nePhrotoxieity)”假说,认为脂质不仅在介导肾小球损伤中发挥着重要作用,还可引起肾小管间质的损伤。如果给正常血压的Wistar Kyolo(wKY)大鼠饲以高果糖饲料,可使大鼠产生高甘油三酷血症、高胰岛素血症以及高血压,并且这些大鼠肾脏内肾小球的病理改变和糖尿病大鼠的肾脏改变很相似,表现为肾小球肥大及纤维连接蛋白的合成增加。在实验性糖尿病模型中,可以发现大量脂质在肾小球沉积,并与肾小球损害程度一致,降脂治疗或低脂饮食可以防止或逆转糖尿病肾病的进展,说明脂代谢紊乱是导致糖尿病肾病的一种独立因素。正是由于如此多的糖尿病患者伴有脂代谢紊乱,所以国外甚至有学者建议将糖尿病改名为“糖脂病”,足见脂代谢紊乱对糖尿病患者所造成的损害越来越受到学者们的重视。蛋白尿是几乎所有肾脏疾病的共同征象。DahlqulstG对60名病程超过8年的1型糖尿病儿童进行的跟踪调查发现,经过16~18年后,其中有12%发展成大量蛋白尿,20%发展成为持续性微量白蛋白尿,28%出现短暂的微量白蛋白尿。以UAER>1 sm叭g作为基线,预测持续性微量或大量白蛋白尿的阳性率为93%,阴性率为78%。还有资料表明糖尿病患者若伴有微量蛋白尿,即尿蛋白排泄率在20~20op留min,易发展为糖尿病肾病,尿蛋白排出越多肾病进展越快。因此,目前蛋白尿可灵敏地反映肾脏损害的程度,被用来作为糖尿病肾病的诊断和预后判断的重要指标。 在链腮佐菌素(strePtozotocin,STZ)诱导的糖尿病大鼠模型中,糖尿病性肾脏肥大尤其是肾重/体重增加表现得很明显,而研究证实肾脏转化生长因子一伪(transforming growth factorpl,TGF一pl)与肾脏肥大有明显相关性。’肾脏中TGF一p,的主要来源为疾病情况下浸润的白细胞(巨噬细胞、T细胞、B细胞)和活化的肾固有细胞,几乎所有的肾固有细胞(系膜细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞等)都具有分泌TGF一pl的能力,同时又是TGF一p,作用的靶细胞。但大多数细胞产生的TGF一p,无生物活性,只在必要的情况下才转变为有活性的以二硫键相连的同源二聚体。TGF-p,与受体(T pR)结合后,通过细胞膜上的Smad蛋白将信号传至核内,调节靶基因的转录。不论是链脉佐菌素诱导的1型DM动物模型、自发DM的BB大鼠、NOD小鼠,还是肥胖、高血糖、胰岛素抵抗的db/db小鼠(2型DM),’肾小球和肾小管TGF一p 1 mRNA和蛋白水平都高于正常,同时还伴有T p Rl、T p R n mRNA表达和蛋白合成增加;DN患者外周血单核细胞TGF一p!的分泌也是增加的。引起TGF一p.博士学位论文表达增强的原因主要有:高血糖、高血脂、氧化应激、晚期糖基化终末产物等。在体外,TGF一pl可以调节ECM的合成,它刺激肾小球系膜细胞及上皮细胞分泌细胞外基质蛋白。另外,TGF一pl抑制胶原酶(conagenase)合成而促进基质金属蛋白酶抑制剂 (tisssue met