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研究背景及目的:慢性肾脏病(CKD)是一组不同病因、不同病理类型和不同程度肾功能损伤的疾病。CKD的临床症状也因病因和病理表现不同而异。但不管何种病因导致,临床上共同的临床表现常常有高血压、蛋白尿和进行性的肾功能下降。2012年K/DIGO组织对CKD做出明确定义:1)肾脏出现病理改变或血、尿、影像学检查异常等任何肾损害,或者肾小球滤过率e GFR下降≤60ml/min/1.75m2;2)上述情况持续3个月以上。根据既往的流行病学研究显示,CKD的发病率在10.8%-16%不等。而育龄期妇女的CKD发病率0.1%–4%。CKD是慢性持续的进程,因此,育龄期CKD女性面临着是否能够妊娠,妊娠的风险评估等系列问题。同时妊娠是否增加肾功能丢失风险也是需要关注的要点。评估合并慢性肾脏病女性妊娠相关风险,以及妊娠对慢性肾脏病的预后影响,具有重要意义。妊娠相关性高血压(HDP)是妊娠过程中严重并发症。HDP除外增加妊娠期母婴围生期死亡风险外,是否对女性长期慢性肾脏病的发生具有影响,也是值得关注的重要问题。大约有将近10%妊娠期女性会出现妊娠相关性高血压。HDP尽管在妊娠期间发生,大部分患者在分娩后上述症状可消失。但已有的研究证实,HDP与女性随后的心血管事件的发生密切相关。发生HDP的女性在产后长期预后中,发生心肌缺血和心肌梗死等情况的几率明显升高。而HDP是否是产后CKD高发的危险因素尚未明确。为此,我们对HDP是否会增加CKD发生、妊娠与CKD的相互影响的不良预后做一队列和病例对照研究的荟萃分析。材料和方法:根据荟萃分析指南和事先拟定的方案计划进行相关研究:在Medline和EMBASE、万方数据库、中国知网(CNKI)、中国生物医学(CBM)等中文数据库检索文献完成如下两部分研究:第一部分,CKD与妊娠相互影响结局分析:检索1946年-2019年4月文献,选取队列和病例对照研究。妊娠结束后随访时间>0.5年,病例数不少于5例。第二部分,PE是否是CKD的高发因素:检索1946年-2018年4月文献,选取队列和病例对照研究。妊娠结束后随访时间>0.5年,病例数不少于5例;上述两部分均不限发表语言,均采用随机效应模型分析。总效应量分类变量使用比值比(Odds Ratio)和95%可信区间(CI)描述,连续变量使用均值(`X)±标准差(SD)描述。通过I2统计进行异质性检验。使用GRADE(Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation system)profiler3.6软件评价系统对每一个结局指标进行证据级别的评估,使用漏斗图对发表偏倚进行评价。并通过逐个抽取单个研究后重新分析对总效应量的影响程度进行敏感性分析。结果:第一部分:评价CKD对不良妊娠的影响,以及妊娠对CKD患者肾脏预后的影响:1.CKD对PE的影响:16篇文献对CKD合并妊娠时发生PE的风险与低风险妊娠女性进行比较,结果显示CKD合并妊娠时较对照组发生PE的风险明显升高(OR:9.74,95%CI:4.54—20.91,P<0.001)。亚组分析显示,在较早发表年限、更小的样本量、高年龄组、糖尿病肾病原发病、妊娠前高尿蛋白水平、肾功能损害严重组发生PE的风险更高。同时不同地区间PE的发生也有显著差异。2.CKD对早产的影响:19篇文献对CKD合并妊娠时发生早产的风险与低风险妊娠女性进行比较,结果显示CKD合并妊娠时较对照组发生早产的风险明显升高(OR:6.72,95%CI:3.76—12.00,P<0.001)。亚组分析显示,在较早发表年限、高年龄组、非糖尿病肾病原发病、妊娠前高尿蛋白水平、高肾功能损害组和南美洲地区发生早产的风险更高。3.CKD对小于胎龄儿(Small Gestational Age,SGA)的影响:12篇文献对CKD合并妊娠时发生SGA的风险与低风险妊娠女性进行比较,结果显示CKD合并妊娠时发生SGA的风险明显升高(OR:5.46,95%CI:2.49—11.99,P<0.001)亚组分析显示,在低年龄组、糖尿病肾病原发病、妊娠前高尿蛋白水平、肾功能损害严重组发生SGA的风险更高。4.CKD对低体重儿(Low Birth Weight,LBW)的影响:6篇文献对CKD合并妊娠时发生LBW的风险与低风险妊娠女性进行比较,结果显示CKD合并妊娠时较对照组发生LBW的风险明显升高(OR:4.59,95%CI:2.27—9.27,P<0.001)。5.CKD对分娩方式的影响:11篇文献对CKD合并妊娠时剖宫产的风险与低风险妊娠女性进行比较,结果显示CKD合并妊娠时较对照组发生剖宫产的风险明显升高(OR:2.85,95%CI:1.52—5.34,P<0.001)亚组分析显示,更迟发表年限、低尿蛋白水平和低肾功能水平组剖宫产分娩方式几率较对照组更高。6.CKD对妊娠失败的影响:14篇文献对CKD妊娠失败的风险与低风险妊娠女性进行比较,结果显示CKD较对照组有发生妊娠失败的风险增加(OR:3.00,95%CI:0.97—9.27,P=0.057),但统计学上两组之间无差异。亚组分析显示,更迟发表年限、高尿蛋白水平组妊娠失败几率更高。不同地区之间妊娠失败的发生率也不同。7.妊娠对CKD患者终末期肾脏病(ESRD)/肌酐翻倍的影响:8篇文献、9组对照对妊娠合并CKD时长期ESRD/肌酐翻倍的风险与CKD未经历女性进行比较,平均随访时间9.04年。结果显示两组之间发生ESRD/肌酐翻倍的风险并无统计学差异(OR:0.98,95%CI:0.70—1.37;P=0.894)。亚组分析显示,发表年限、样本量、随访时间、原发病、年龄、基础血压水平、基础血肌酐水平、基础e GFR水平、基础尿蛋白水平均对结果无影响。8.妊娠对CKD患者随访终点估算的肾小球滤过率(e GFR)/内生肌酐清除率(CCr)的影响:4篇文献5组对照对妊娠合并CKD时随访终点e GFR/CCr水平与CKD非妊娠女性进行比较,平均随访时间5.5年结果显示合并妊娠CKD组较对照组之间随访终点e GFR/CCr水平无统计学差异(WMD:3.37 ml/min/1.75m2,95%CI:-0.93—7.66,P=0.124)。9.妊娠对CKD患者随访终点血清肌酐(s Cr)的影响:5篇文献对妊娠合并CKD时随访终点s Cr水平与CKD女性未经历妊娠进行比较,平均随访时间7.2年。结果显示合并妊娠CKD组较对照组之间随访终点s Cr水平差异无统计学意义(WMD:-5.45umol/l,95%CI:-23.77—12.86,P=0.559)。第二部分:评价HDP对产后CKD发生的影响:1.HDP对长期微量白蛋白尿影响:12篇文献对HDP产后微量白蛋白进行评估,结果显示发生HDP女性产后发生微量白蛋白尿的风险高于正常妊娠女性(OR:2.16,95%CI:1.45—3.22;P<0.001)。2.随访终点ESRD发生风险:4篇文献评估了HDP对产后ESRD发生风险。结果显示,HDP女性产后发生ESRD的风险高于正常妊娠女性(RR:4.26,95%CI:1.48—12.30,P<0.001))。两项研究评估了ESRD的校正后HR或RR。在随访期间校正城市居住地,冠状动脉疾病,充血性心力衰竭,高脂血症,高血压和糖尿病后,ESRD风险降低,但仍高于对照组。3.随访终点e GFR水平:15篇文献对随访终点e GFR进行评估,平均随访时间为10.96年。结果显示随访终点HDP组和低风险妊娠组相比,e GFR水平无明显差异(WMD:-2.03 ml/min/1.75m2,95%CI:-4.37—0.31,P=0.101)。亚组分析显示,妊娠时和随访时年龄较大组、更长的随访期及随访期高收缩压(SBP)水平PE患者较正常妊娠对照组表现出更低的e GFR水平。4.随访终点s Cr水平:8篇文献对随访终点s Cr水平进行评估,平均随访时间为9.16年。研究结果显示随访终点HDP组和低风险妊娠组相比,s Cr水平无明显差异(WMD 0.74umol/l,95%CI:-0.60—2.09,P=0.280)。结论:CKD患者合并妊娠时发生PE、早产、剖宫产、SGA、LBW、妊娠失败等不良妊娠合并症的风险均高于非CKD妊娠女性,且这种风险与多种影响因子有关,包括妊娠时女性年龄、CKD原发病因、妊娠前基础蛋白尿水平和基础肾功能密切相关。但妊娠并不是CKD进展的风险因素,无论是ESRD和肌酐倍增的发生率,还是随访终点的e GFR/CCr、s Cr水平,均与妊娠前匹配的肾功能水平相当的非妊娠女性之间无统计学差别。与正常妊娠女性相比,发生HDP女性产后发生微量白蛋白尿的风险增加,发生ESRD的风险高于未发生HDP的低风险妊娠女性,且导致肾脏损害的原因部分因为血压升高导致的,但是否增加肾功能丢失的风险仍需要进一步研究证实。