长链非编码RNA（lnc RNAs）是一类不具有编码潜力的RNA分子,其长度≥200个核苷酸。目前,lnc RNAs已成为各种细胞过程的关键调节因子,它们在生理和病理过程中可促进或抑制基因的表达。越来越多的研究表明,lnc RNAs可以在癌症中作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用。远端尖部的HOXA转录本（HOTTIP）是近年来新发现的一种lnc RNA,它位于HOXA基因座的5’末端。据报道,lnc RNA-HOTTIP能够促进多种癌症的进展。自噬是一种重要的细胞稳态机制,它在细胞存活、生长以及发育中发挥着重要的作用。通常情况下,自噬在未受刺激的细胞中以基础水平发生;而在营养缺乏或应激情况下,自噬被增强以充当内部能量来源。此外,当肿瘤细胞遭遇应激时也会增强自噬,这可以保护肿瘤细胞或促进其死亡,即自噬在癌症中发挥促进或抑制的双重作用。众所周知,肾细胞癌（RCC）是泌尿系统中常见的一种恶性肿瘤,它同时也是癌症家族中重要的一员。由于肾癌诊断和治疗技术本身的局限性,导致其发病率和死亡率一直以来都没有明显的改善。因此,寻找更加敏感的诊断标志物和治疗靶标显得尤为重要。最近,有研究发现lnc RNAs在自噬的调节中具有重要的作用。在此基础上,本文以探索lnc RNA-HOTTIP与肾癌自噬调节之间的关系为目的,以新出现的lnc RNA-自噬-癌症轴知识为背景,为肾癌的诊治寻找新的靶标。第一部分Lnc RNA-HOTTIP在肾癌中的表达与作用目的:探索lnc RNA-HOTTIP在肾癌中的表达情况,评估HOTTIP的表达水平对肾癌进展的影响以及与肾癌患者预后之间的关系。方法:在本研究中,我们首先测量了42对肾癌组织及其相邻非肿瘤正常肾脏组织中lnc RNA-HOTTIP的表达情况,并对42例患者进行了为期40个月的随访。同时,我们分析了每例患者的临床病理特征与其HOTTIP表达水平之间的相关性,并评估了每位患者的预后情况。此外,我们还测量了4株肾癌细胞系和1株正常肾小管上皮细胞系中HOTTIP的表达情况。随后,我们选择了2株合适的肾癌细胞系来沉默HOTTIP及1株合适的肾癌细胞系来过表达HOTTIP,从而观察HOTTIP表达水平的变化对肾癌细胞增殖、迁移及侵袭的影响。最后,我们利用稳转肾癌细胞系分别构建了裸鼠异种移植物模型和裸鼠尾静脉注射转移模型,进一步观察HOTTIP表达水平的变化对体内肿瘤生长和转移的影响。结果:结果显示,与邻近非肿瘤正常肾脏组织相比,肾癌组织中HOTTIP的表达水平显著上调,且HOTTIP的表达水平与肾癌TNM分期、组织学分级以及淋巴结转移密切相关,而与患者的性别、年龄和肿瘤大小无关。此外,HOTTIP的表达水平与肾癌患者的预后呈负相关。同样地,与正常肾小管上皮细胞相比,肾癌细胞中HOTTIP的表达水平也显著上调。体外研究表明,HOTTIP的沉默显著抑制了肾癌细胞的增殖、迁移和侵袭;而HOTTIP的过表达显著促进了肾癌细胞的增殖、迁移和侵袭。体内研究进一步表明,HOTTIP的沉默显著抑制了肿瘤的生长与转移;而HOTTIP的过表达显著促进了肿瘤的生长与转移。结论:Lnc RNA-HOTTIP在肾癌中呈高表达,可能起到促癌基因的作用,且HOTTIP的表达水平能够预测肾癌患者的预后。第二部分Lnc RNA-HOTTIP与肾癌自噬的关系目的:评估lnc RNA-HOTTIP与肾癌自噬之间的关系,进一步探索HOTTIP表达水平的变化影响肾癌进展的方式。方法:在本研究中,我们首先用3-MA（一种常用的自噬抑制剂）和RAPA（一种常用的自噬诱导剂）分别处理上述构建的稳转肾癌细胞系,并在此基础上观察了HOTTIP表达水平的变化与药物的处理对这些肾癌细胞自噬的影响。此外,我们还测量了上述构建的异种移植物模型中裸鼠肿瘤组织自噬的情况。最后,在添加3-MA和RAPA的情况下,我们再一次检测了HOTTIP表达水平的变化对肾癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响。结果:结果表明,HOTTIP的沉默显著诱导了肾癌细胞和肿瘤的自噬;而HOTTIP的过表达显著抑制了肾癌细胞和肿瘤的自噬。此外,我们还发现,3-MA逆转了HOTTIP沉默所抑制的肾癌细胞增殖、迁移和侵袭;而RAPA也逆转了HOTTIP过表达所促进的肾癌细胞增殖、迁移和侵袭。结论:Lnc RNA-HOTTIP能够通过调控肾癌自噬来影响肾癌的进展。第三部分Lnc RNA-HOTTIP对肾癌自噬分子机制的调控目的:进一步探索lnc RNA-HOTTIP调控肾癌自噬的相关分子机制。方法:在本研究中,我们测量了上述构建的稳转肾癌细胞系中自噬小体的形成情况以及自噬相关基因的表达情况,并在此基础上,我们进一步检测了自噬相关通路蛋白的表达情况。结果:结果表明,HOTTIP的沉默显著诱导了自噬小体的形成;而HOTTIP的过表达显著抑制了自噬小体的形成。此外,结果还表明,HOTTIP的沉默显著增加了Atg13基因的表达水平和蛋白的表达水平,并显著减少了PI3K和Akt蛋白的磷酸化水平;而HOTTIP的过表达显著减少了Atg13基因的表达水平和蛋白的表达水平,并显著增加了PI3K和Akt蛋白的磷酸化水平。结论:Lnc RNA-HOTTIP可通过PI3K/Akt/Atg13信号途径来调控肾癌自噬。