【摘 要】
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组蛋白修饰在动态调控植物生长发育及其它关键生物学过程中扮演着至关重要的角色。目前,基于传统分子生物学结合新一代高通量测序手段,研究人员对植物中组蛋白修饰的生物学功能和分子机制已有较为透彻的认识。然而,获取大规模的组蛋白修饰数据仍然过于昂贵和费时,同时,植物中建立和维持DNA位点特异性组蛋白修饰的具体调控语法仍不清楚。得益于表观遗传学和计算生物学技术和方法的飞速进步,在哺乳动物中研究人员通过机器学习
【基金项目】
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西北农林科技大学基金会(编号:Z111021404);
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组蛋白修饰在动态调控植物生长发育及其它关键生物学过程中扮演着至关重要的角色。目前,基于传统分子生物学结合新一代高通量测序手段,研究人员对植物中组蛋白修饰的生物学功能和分子机制已有较为透彻的认识。然而,获取大规模的组蛋白修饰数据仍然过于昂贵和费时,同时,植物中建立和维持DNA位点特异性组蛋白修饰的具体调控语法仍不清楚。得益于表观遗传学和计算生物学技术和方法的飞速进步,在哺乳动物中研究人员通过机器学习基于DNA序列准确地预测了组蛋白修饰位点,在人和小鼠中全面鉴定了组蛋白修饰的DNA序列调控语法。但动植物之间的基因表达和组蛋白表观修饰的调控机制在分子水平存在明显差异,植物可能进化出一套与动物差异较大的表观遗传调控语法。因此,通过在基因组DNA序列水平对组蛋白修饰进行分析,并在此基础之上识别和鉴定植物组蛋白修饰的顺式调控元件,对于理解植物基因表达模式的调控机制具有重要意义。本研究以拟南芥、水稻和玉米作为被子植物代表种,通过结合表观基因组学和机器学习方法,系统地鉴定了植物中组蛋白修饰的调控语法,并且在此基础上对不同组蛋白修饰的语法展开了分析和比较。具体的研究结果如下:(1)全面、系统地整理了拟南芥(叶片、根、幼苗组织)、水稻(叶片、幼苗组织)和玉米(叶片、根、根尖组织)中已发表的组蛋白修饰共54个Ch IP-seq数据集,并进行统一的标准化的处理,准确识别和定量了组蛋白修饰位点和强度。基于DNA的k-mer特征,构建了三种物种不同组织组蛋白修饰的简单线性模型以及随机森林机器学习模型,结果显示随机森林模型具有更好的预测效果(平均PCC>0.9)。分别对原始信号值置换、噪音添加以及DNA序列洗牌的模拟数据进行建模分析,进一步证明存在与组蛋白修饰水平相关的内在的DNA序列特征。同时,修饰位点内不同区域DNA特征构建的模型预测效果存在差异,表明了修饰位点内的序列调控信息含量分布不同。(2)为了进一步揭示出这些6-mers所对应的生物学调控机制,我们构建LASSO模型提取重要的6-mers,并在此基础之上分别鉴定出拟南芥叶片组织13种组蛋白修饰91到122个不同数目的DNA位置权重矩阵(de novo motifs)。通过与拟南芥中已知转录因子(TF)的motifs比较,发现14.7%的de novo motifs与已知的转录因子的基序高度相似。这一结果说明模型捕获到的转录因子可能直接或间接地招募与其相互作用的辅因子继而参与组蛋白修饰的调控,这与已知的文献报道相一致。更进一步的分析表明,仅用少数重要的motifs就可以对组蛋白修饰进行较好的拟合,这说明组蛋白修饰的调控语法是高度冗余的。通过对这些motifs的GC含量、所对应的TF家族、修饰位点内的分布分析,我们发现每种组蛋白修饰motifs可以分为GC或AT富集motifs、激活的mark之间相似的motifs、中心或边缘motifs等,既表现出其特异的模式,也有相似的特征。以H3K4me3为例,这些转录因子大部分富集于乙烯相关的通路中,特别地,部分转录因子与叶子的发育和形态建成有关。通过比较拟南芥叶片和根部H3K4me3修饰的差异区域,结果表明组蛋白特异修饰区域基因具有组织特异的功能,其富集的转录因子和对应的调控语法具有组织特异性。最后,群体遗传学分析表明,组蛋白修饰位点内这些motifs区域与motifs外的区域相比表现出更低的核苷酸多态性(π)和更高的Phylop得分,表明motifs结合区域相对保守,暗示其受到了较为强烈的负选择。综上所述,基于机器学习和表观基因组学,本研究对三种被子植物基因组DNA序列和组蛋白修饰的关系进行了系统地建模分析,结果表明DNA的序列特征能准确地预测组蛋白修饰强度;同时,本研究全面地鉴定出组织特异性组蛋白修饰的调控基序,为理解植物组蛋白修饰的DNA语法以及其识别和调控机制、基因组分布模式提供了新的见解和帮助。
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