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目的:胃癌前病变(precancerous lesion of grastic cancer, PLGC)即慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)伴肠上皮化生(intestinalmetaplasia,IM)或异型增生(dysplasia,Dys),通过建立PLGC的实验动物模型,观察英连金化浊解毒方对PLGC大鼠的疗效及P53蛋白、血管内皮生长因子(VEGF)及血清的胃蛋白原Ⅰ(PGⅠ)表达的影响,探讨该方治疗PLGC的可能的作用机理,并为临床实践提供实验依据。
方法:将80只健康清洁级雄性Wistar大鼠,随机分为5组,除正常组每组12只,其余各组均为17只,分别为正常组(NG)、模型组(MG)、中药高剂量组(HDG)、中药小剂量组(LDG)、胃复春组。除正常组外,其余四组采用综合造模的方法。造模成功第7天,正常组正常喂养,模型组予生理盐水灌胃,各治疗组予药液灌胃,观察大鼠的精神状况、活动度、毛色、食量及体重等一般情况的变化。连续灌胃治疗5个月后处死各组大鼠,每只取血5ml后离心后作PGⅠ含量的检测。采用免疫组化检测大鼠胃粘膜的P53蛋白、VEGF的表达水平,同时观察胃粘膜大体观、胃粘膜组织病理。根据观察结果进行有效评价,探讨英连金化浊解毒方对P53蛋白、VEGF及PGⅠ表达的影响。
结果:
1.一般情况
与正常组大鼠比较,造模3周后各组大鼠开始出现精神状态差、毛发松散、光泽度差、活动减少、食量下降、体重减轻。用药治疗4周后,HDG和LDG、胃复春组的大鼠的一般情况都有不同程度的改善情况,其中LDG和胃复春组的大鼠的一般情况不如}tDG改善明显,中药小剂量组不如中药大剂量改善明显,胃复春组不如中药小剂组一般情况改善明显,以MG的大鼠情况恢复最差。
2.胃粘膜的大体观察及病理组织学观察
正常组大鼠胃黏膜呈浅红色,全层胃壁较厚,弹性较好,黏膜皱襞表面平整光滑,走向规则,被覆较多黏液。模型组胃黏膜颜色多呈苍白色或灰白色,表面缺少光泽,黏膜皱襞走向紊乱,部分区域皱襞减少或是消失,无粘液,部分外观有出血点及颗粒样结节,黏膜下可透见树枝状血管。中药低、高剂量组及胃复春组胃壁弹性多较好,粘膜呈淡红或暗红,皱襞较深,少量黏液附着。
病理光学显微镜下各组炎症程度比较,MG为(7.84±0.86),HDG、LDG、胃复春组炎症积分分别为(2.33±0.58)、(4.34±0.90)、(5.73±0.70),HDG、LDG、胃复春组与MG相比,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。HDG和LDG、胃复春组相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。LDG与胃复春组相比,差异有统计学意义(p＜0.05)。大鼠病理组织学情况方面,HDG和NG与MG相比,差异有统计学意义(p＜0.05)。LDG、胃复春组和MG相比,差异无统计学意义(P＞0.05)。HDG和LDG相比,差异有统计学意义(p＜0.05)。LDG与胃复春组相比,差异无统计学意义(P＞0.05)。
3.P53蛋白、VEGF表达的影响
MG胃组织P53蛋白表达(0.2424±0.0224)高于NG(0.0104±0.0113)(P＜0.05)。HDG、LDG、胃复春组胃组织P53蛋白表达分别为(0.1008±0.0101)、(0.1465±0.0104)、(0.1926±0.0083)低于MG(P＜0.05)。HDG、LDG、胃复春组与NG相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。HDG和LDG相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。LDG和胃复春组相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。
MG胃组织VEGF的表达为(0.2520±0.0218)高于NG(0.0096±0.0095)(P＜0.05)。HDG、LDG和胃复春组胃组织VEGF的表达分别为(0.0862±0.0297)、(0.1414±0.0271)、(0.1871±0.0339)低于MG(P＜0.05)。HDG、LDG、胃复春组与NG相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。HDG和LDG相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。LDG和胃复春组相比,差异有统计学意义(P＜0.05)。
4.英连金化浊解毒方对PLGG大鼠胃蛋白酶原Ⅰ含量影响
MG、HDG、LDG和胃复春组与正常组比较,差异有统计学意义(p＜0.05),即各组大鼠血清PGⅠ的含量均较NG(99.48±4.27)低。中药大、小剂量组和胃复春组与模型组(52.00±3.33)相比,差异有统计学意义(p＜0.05);中药大剂量组(85.53±1.83)与中药小剂量组(71.30±2.43)和胃复春组(62.27±2.20)相比,差异有统计学意义(p＜0.05);中药小剂量组与胃复春组相比,差异有统计学意义(p＜0.05)。
结论:
1.英连金化浊解毒方能使胃癌前病变的大鼠的一般情况如精神状况、活动度、进食量、体重、毛色等有不同程度的改善。同时还可以改善胃粘膜的炎症状况、肠上皮化生和异型增生,从根本上逆转肠上皮化生和异型增生。研究结果发现这些与中药的大、小剂量有一定的关系。
2.英连金化浊解毒方从分子生物学水平研究其机理,该方能够下调P53蛋白表达水平,抑制细胞的增殖和转化,使细胞停止生长和诱导细胞凋亡而发挥其抑制胃癌前病变的功能。该方亦可以降低VEGF表达水平,从而降低内皮细胞的增殖。同时,研究表明该方可以上调血清胃蛋白酶原Ⅰ的表达水平,从而逆转CAG尤其是伴有肠化和异型增生。