SBRT治疗早期NSCLC最佳BED及分割剂量的循证医学和基础研究

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目的:通过对立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)治疗早期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)临床研究的Meta分析,以及对不同剂量X射线照射人肺癌H460细胞放射生物学效应变化的研究,探讨SBRT治疗早期NSCLC的最佳生物有效剂量(biological effective dose,BED)及分割剂量。方法:计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库,同时追溯纳入研究的参考文献,收集SBRT治疗早期非小细胞肺癌的相关临床研究/试验,筛选文献、提取资料,采用STATA12.0进行Meta分析。体外研究用0、2、4、6、8、10、15和20Gy的X射线照射H460细胞,在照射后24 h、48 h和72 h用CCK-8法检测细胞增殖;用流式细胞术检测细胞周期和凋亡比例;Western blotting技术检测γ-H2AX、Bax、Bcl-2和Caspase-9蛋白的表达水平变化。结果:共纳入108项研究进行Meta分析,合并结果显示,SBRT治疗早期NSCLC的1、2、3、5年总生存率(overall survival,OS)分别为86.2%、71.6%、62.7%和44.9%;1、2、3、5年局部控制率(local control,LC)分别为94.3%、90.5%、87.6%和88.5%;1、2、3、5年癌症特异性生存率(cancer specific survival,CSS)分别为96.0%、87.7%、80.9%和76.7%;1、2、3、5年的无进展生存率(progress free survival,PFS)分别为79.8%、67.7%、53.5%和46.3%。各亚组分析结果显示:肿瘤大小(T1 vs T2)、照射剂量、病理类型及能否耐受手术治疗对SBRT治疗早期NSCLC的生存率和局控率有影响。细胞实验结果显示,不同剂量X射线照射后H460细胞的增殖抑制、G2/M期细胞阻滞和细胞凋亡都具有剂量依赖性;与对照组相比较,γ-H2AX蛋白水平在2-10Gy照射组表达上调,在15和20Gy照射组下调,8、10、15和20Gy照射组中促凋亡相关蛋白的表达水平相对于其他照射组较高。结论:SBRT是治疗早期NSCLC安全有效的方法,可获得良好的长期局控率和很低的严重不良反应发生率;BED在105-112.5Gy范围内时对于T1期NSCLC来说似乎已足够,可获得与更高剂量照射相似或更好的治疗疗效;而对于T2期NSCLC,BED<132Gy时局控率和生存率均较低,需更高的剂量改善治疗疗效。经不同剂量的X射线照射后,H460细胞在细胞和分子水平的变化结果显示,8、10、15、20Gy生物学反应显著,可能为最佳分割剂量,但在相关临床试验中,中央型NSCLC肿瘤患者接受单次20Gy的照射时表现出较高的严重毒性反应发生率,因此在临床应用中需结合临床因素进一步研究。
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