疏水性是药物重要的理化性质之一,在生物制药相关领域具有举足轻重的作用,特别是在药物的设计和开发阶段,其疏水性的评价必不可少。毛细管电泳（CE）中的微乳液毛细管电泳（MCE）和脂质体毛细管电泳（LCE）,由于载体溶液在结构上与生物膜的相似性,以及方法上的简单快速等优点,已被发展为药物疏水性参数(logP_ow)测定的新技术。MCE与LCE法都是利用药物在假固定相与水连续相中的分配而引起的电泳迁移行为的差异来评价药物的疏水性,因此,相关迁移参数的准确测定与否,直接决定着能否得到准确的logP_ow值。然而,我们发现传统MCE方法在获得微乳相的电泳淌度(μ_me)以及待测药物的电泳淌度(μ_eff)方面都存在缺陷:标记法得到μ_me会失真;μ_eff受其在试样中浓度、进样量以及高电场的影响。而前人的工作忽略了上述因素对μ_me以及μ_eff的影响,导致测定药物logP_ow时存在较大误差。在LCE中,同样存在标记法测定脂质体相电泳淌度μl失真的问题。因此,建立一种经过改进的MCE和LCE方法,保证μ_me、μ_eff以及μl测定值的可靠性,对CE获得药物logP_ow是非常必要的。为着这个目的,本课题进行了MCE与LCE在药物疏水性评价上的探索,着重研究了多种测定因素与测定误差之间的量化关系,为更准确得到药物logP_ow给出了有力的帮助,并进行了相应的应用研究。主要研究内容如下:1.详细考察了微乳液的组成对MCE分离的影响。以五种烷基苯化合物作为考察对象,系统研究了表面活性剂种类与浓度、油相种类与浓度、助表面活性剂种类与浓度、pH值以及缓冲液的离子强度对MCE的保留时间和分离度的影响。并得出适用的表面活性剂是阴离子表面活性剂SDS,其浓度范围为45¹00 mM;油相为正庚烷,其浓度范围为80¹00 mM;助表面活性剂是正丁醇,其浓度范围为800⁹00 mM。为进一步进行MCE测定疏水性参数提供微乳组成的参考。2.首次从理论上讨论了MCE测定logP_ow时迁移时间测量偏差（Δtm）与logP_ow测量精度(ΔlogP_ow)之间的关系,给出了相应的数学模型,并对这个数学模型进行了验证。选用三种不同时间窗口的微乳液体系,对11种电中性化合物的logP_ow值进行测定,验证了所提出的数学模型。该理论模型指出,对于给定的微乳液体系,只对某一范围疏水性的药物测定准确度较高,待测药物的迁移时间接近EOF迁移时间或微乳相迁移时间时,其疏水参数的测定准确度都会降低。这为MCE法测定疏水性参数提供了理论上的依据和指导。3.对传统MCE方法进行了两方面的改进,建立了能更准确测定药物疏水性参数的改进型MCE方法（improved MCE,I-MCE）。一方面,采用非线性迭代拟合计算微乳相迁移淌度μ_me,克服了传统标记法获得μ_me的缺点,建立了I-μ_me-MCE法,可进行μ_me的准确测定。将I-μ_me-MCE法应用于五种电中性药物logP_ow的测定上,其测定值与文献值较接近,平均差值和平均相对差值分别为0.08,3.73%,比传统MCE测定值与摇瓶法的测定差值0.26及14.45%小得多,验证了I-μ_me-MCE法的可行性与可靠性。另一方面,采用足够稳定的微乳液体系,并采用外推法获得待测化合物的μ_eff值,扣除了高电场、待测化合物浓度以及进样量对μ_eff测定带来的影响,建立了I-μ_eff-MCE方法,可进行μ_eff的准确测定。将I-μ_eff-MCE法应用于苯、甲苯、乙苯等六种烷基苯化合物疏水参数的测定,测定值与文献值之间的平均差值为0.15个对数单位,平均相对误差为5.35%,比传统MCE法所测值与文献值的平均差值0.25以及平均相对误差9.47%小,准确度有了一定的提高,验证了I-μ_eff-MCE方法的可行性与可靠性。综合两个方面改进的MCE方法,建立了logP_ow测定准确性度更高的I-MCE方法。4.开展了I-MCE的应用研究。将I-MCE方法应用于一系列电中性药物以及荷电药物logP_ow值的测定,并与传统MCE法测定值进行了比较。I-MCE测定值与文献值或经典摇瓶法所得值很接近,其平均差值在0.1个对数单位以内,比传统MCE测量误差小得多,测定准确度明显提高。并应用于天麻、女贞子两味中药的主要有效成分天麻素和齐敦果酸logP_ow值的预测,其测定值分别为-1.80和3.9,为进一步认识天麻素和齐敦果酸提供了信息和依据,扩展了MCE评价药物疏水性的应用范围。5.进行了药物疏水性评价的脂质体毛细管电泳法（LCE）的初步探索。同样采用非线性迭代拟合法求得脂质体相的电泳淌度μl,以消除传统标记法标记μl带来的误差,建立了LCE新方法。将此新方法用于八种药物的logP_ow的测定,所得值与文献值以及不采用拟合的测定值进行了比较。结果表明,由LCE拟合测得的logP_ow值与文献值的平均差值和平均相对差值分别为0.16对数单位,8.09%,非拟合实验测定的的LCE法测定值的平均差值为0.12个对数单位,平均相对误差为8.09%,而实验测得μl值的LCE法与文献值的平均差值为0.19个对数单位,平均相对误差为10.65%,并从测定体系结构的差异性分析了产生这种测定差异的原因。这说明迭代拟合的LCE方法是可靠的。并进行了药物渗透系数的对数值（logPm）与logP_ow的LCE所测值的相关性研究。通过LCE获得的logP_ow值与logPm以及logP_ow文献值与logPm线性相关性的比较,得出待测药物在LCE中所得的logP_ow值与其logPm的线性相关系数为0.9551,而logP_ow文献值与logPm之间的相关系数仅为0.7012。这说明采用LCE法测得的药物的疏水参数更能反映化合物在生物膜中的分配,可以通过药物在LCE中的保留情况,快速预测药物渗透细胞膜的能力,以初步评价药物在体内的吸收情况。本论文改进和建立的MCE以及LCE两种毛细管电泳方法,在测定药物疏水性参数上有较高的准确度,为评价药物的疏水性提供了可供参考的新方法。