研究背景在气候变化、极端天气频繁的环境背景下,环境温度与湿度所致的不良健康问题已成为重要的公共卫生问题。大量流行病学证据显示,不适宜的环境温度与湿度可能导致心血管系统疾病、呼吸系统疾病及死亡率升高等不良健康结局。低出生体重（low birth weight,LBW）是常见的不良妊娠结局之一,其与子代在儿童期和成年期疾病的发生和发展密切相关。在低出生体重的众多危险因素中,孕期不良环境因素的暴露是近年来国内外学者的研究热点。基于现有研究基础,孕期环境温度对低出生体重风险影响的研究结果并不一致,而孕期湿度对低出生体重风险影响的证据较少。此外,环境中的湿度与温度共同影响着人体的热量调节功能,然而,两者对于低出生体重风险影响的交互作用尚无研究报道。在妊娠期的不同阶段,胚胎发育特点并不相同。若环境温湿度与低出生体重的发生有关,则其在不同妊娠时期的不同暴露水平对胚胎发育产生的影响可能存在差异。因此,有必要识别暴露的关键窗口期,从而为深入理解不良环境温湿度对胚胎发育影响的机制提供科学依据。研究目的本研究旨在探究怀孕期间不同的环境温湿度暴露水平与子代足月低出生体重发生风险之间的关联性,分析环境温度和湿度对足月低出生体重风险影响的交互作用,确定暴露的关键窗口期。此外,探讨不同人群特征在孕期温度和湿度对足月低出生体重影响的效应修饰作用,确定敏感人群。研究结果可为低出生体重的预防提供理论基础。研究方法本研究为一项回顾性流行病学研究。研究对象为分娩一个月的产妇及其出生一个月的婴儿,根据研究目的,制定纳入和排除标准。研究人群来源于大气复合污染致儿童哮喘发病模式研究构建的出生队列的基线人群,该人群于2018年1月到2019年12月期间在山东省济南市市区的15家预防接种门诊进行人员招募,并通过面对面问卷调查获得已分娩妇女及其子代的相关信息。以子代的足月低出生体重（term low birth weight,TLBW）为研究结局,其被定义为在妊娠37周至42周内出生体重＜2500g。环境温度和湿度的评价指标选用气象数据中的温度和相对湿度。收集济南监测站的日平均温度和相对湿度数据,根据每名研究对象孕期的起止时间计算研究对象个体化的孕期温度与湿度暴露水平。采用一般统计学分析进行统计描述。满足正态分布的连续型变量采用均数±标准差描述,不满足正态分布的连续型变量采用中位数和四分位数间距（IQR）描述,分类变量采用计数值（n）和百分比（%）表示;比较特征差异通过独立样本t检验、Wilcoxon秩和检验、方差分析、Kruskal-Wallis检验、卡方检验或Fisher精确检验实现。检验标准α=0.05。采用R3.4.0进行统计学分析。采用广义相加模型（generalized additive model,GAM）初步探索孕期环境温度和湿度与TLBW之间是否呈线性关系。若是非线性相关,对自变量分组后分析。采用logistic回归模型评估不同水平的孕期环境温度和湿度与TLBW之间的关联性;通过似然比检验进行温度和湿度对TLBW影响的交互作用,并计算交互作用的指标。此外,分析人群特征和自变量之间的交互作用。采用分布滞后非线性模型（distributed lag nonlinear model,DLNM）将妊娠期按照孕周划分,评估不同孕周中温度和湿度与TLBW之间的关联性,以确定暴露的关键窗口期。该模型不允许暴露矩阵中的缺失值,一些研究对象在分娩后缺少暴露观察,将37周暴露矩阵的模型称为“完全暴露模型”,将42周暴露矩阵的模型称为“部分暴露模型”,其中缺少的数据采用孕晚期暴露的中位数进行填补,作为敏感性分析的一部分。研究结果1.TLBW发生率出生队列中婴儿的LBW和TLBW的总发病率分别为3.16%（210/6640）和1.36%（90/6640）。在本研究的研究对象中,子代TLBW发病比例为1.26%（78/6202）,与出生队列TLBW总发病率差异没有统计学意义（χ2=0.17,P=0.68）。2.研究对象孕期环境温湿度暴露水平孕期平均温度中位数（IQR）是15.76（6.09）℃,平均湿度中位数（IQR）是53.36（4.57）%,两者的Pearson相关系数为0.60（P＜0.05）。3.孕期环境温度与湿度暴露水平对子代TLBW发生风险的影响 GAM分析结果显示,孕期温度和湿度暴露水平与TLBW发生风险之间呈非线性关系（P温度=0.02;P湿度=0.002）。根据GAM分析结果,将孕期温度和湿度分成三个暴露水平。与中等水平相比,较低的温度和湿度与TLBW的发生风险相关,调整后的OR（95%CI）分别为4.44（95%CI:1.65-11.42）和 6.23（95%CI:1.92-21.39）;较高的温度和湿度与 TLBW 之间关联性没有统计学意义,调整后的OR（95%CI）分别为1.70（95%CI:0.59-4.83）和 1.85（95%CI:0.63-4.78）。4.孕期环境温度与湿度暴露对TLBW影响的交互作用似然比检验结果显示:χ2=0.29,P=0.86,没有统计学意义;交互作用指数S 0.54（95%CI:0.11-2.55）,交互作用归因比为-0.69（95%CI:-2.95-1.56）,交互作用超额相对危险度为-4.08（95%CI:-15.54-7.37）,提示孕期不同水平的温度与湿度暴露水平对TLBW影响之间不存在统计学上的交互作用。5.研究对象人群特征在孕期环境温度或湿度暴露对TLBW影响中的协同效应在湿度logistic模型中,研究对象妊娠期患妊娠期高血压与TLBW之间的关联性具有统计学意义,OR（95%CI）为 4.41（95%CI:1.98-8.73）;在温度的 logistic 模型中,妊娠期高血压与TLBW关联性具有统计学意义,OR（95%CI）为4.65（95%CI:2.09-9.23）。妊娠期高血压与不同温度或湿度暴露水平之间的交互作用似然比检验结果显示,交互作用无统计学上意义（妊娠期高血压和温度:χ2=1.98,P=0.37;妊娠期高血压和湿度:χ2=5.64,P=0.06）。6.孕期环境温湿度暴露对TLBW影响的关键窗口期 不同妊娠周低温暴露水平与TLBW发生风险之间的关联性无统计学意义;妊娠最初至第六孕周,低湿度暴露与TLBW发生风险之间的关联性有统计学意义,在第一至第六孕周的OR（95%CI）分别是 1.92（95%CI:1.22-3.02）、1.80（95%CI:1.18-2.75）、1.69（95%CI:1.14-2.52）、1.59（95%CI:1.10-2.31）、1.50（95%CI:1.05-2.14）和 1.41（95%CI:1.00-1.99）。7.孕期环境温湿度暴露对TLBW影响窗口期的性别差异按子代性别分层后,男孩的最大 OR（95%CI）是 3.95（95%CI:1.70-9.16）高于女孩 1.96（95%CI:1.06-3.63）。此外,效应分析中无意义的高水平温度和湿度暴露在DLNM模型中仍与结局无关联。研究结论1.孕期环境温度和湿度暴露水平与足月低出生体重发生风险之间的关联性呈非线性,较低水平的温度和湿度暴露会增加足月低出生体重的发生风险。2.孕期环境温度和湿度在对足月低出生体重的影响中,未发现两者之间统计学上的交互作用。3.孕期环境低湿度暴露对足月低出生体重发生风险影响的关键窗口期在怀孕早期阶段,对男孩不利影响大于女孩。4.孕期环境低温暴露对足月低出生体重发生风险的影响可能存在累积作用。建议妇女孕期注意气象变化,避免暴露于较低的环境温度和湿度,尤其是在怀孕早期避免暴露于较低的环境湿度,以减少足月低出生体重儿的发生。