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第一部分 血清Tg用于远处转移性分化型甲状腺癌131I治疗的疗效评估研究目的:探索血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）在决策分化型甲状腺癌远处转移（distant-metastatic differentiated thyroid cancer,DM-DTC）131I 治疗反应及后续治疗中的意义。研究方法:回顾性分析62例甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer,PTC）合并肺转移患者（男20例,女42例,平均年龄38.06±15.90岁）,根据131I治疗后全身显像（post-treated whole-body scan,Rx-WBS）判断转移灶是否摄碘,将其分为不摄碘组（n=25）和摄碘组（n=37）。分别比较两组经131I治疗的血清学疗效反应即Tg反应（包括Tg变化及变化速度）,探究血清Tg水平与影像学进展的关系。为进一步探讨不摄碘患者再次131I治疗的获益,我们比较了该组131I治疗与否（再次131I治疗组vs仅随诊组）的Tg反应。采用t检验、χ2检验、Fisher精确检验和Mann-Whitney u秩和检验进行临床病理资料及Tg反应的比较,采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic,ROC）寻找Tg变化速度预测影像学进展的最佳界值。研究结果:经131I治疗后,不摄碘组Tg水平上升者达60.0%（15/25）,而摄碘组仅21.6%（8/37）（χ2=9.417,P=0.002）;不摄碘组Tg水平总体呈上升趋势,中位上升速度达0.05μg/L/月,而摄碘组总体呈下降趋势,中位下降速度达0.18μg/L/月（u=265,P=0.005）。影像学反应与Tg变化存在明显相关（P<0.001）,Tg上升速度>0.135μg/L/月时可很好地预测影像学进展。进一步探讨发现,不摄碘组的Tg变化及变化速度在131Ⅰ治疗和仅随诊两种不同治疗方案下并无显著性差异（X2=0.071,u=394;P=0.791,0.114）,提示131I治疗对此类患者的获益有限。研究结论:血清Tg监测有助于灵敏地评估DM-DTC患者中实体瘤疗效评估标准（Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）无法准确判断的 131I治疗后微小变化。尤其对于不摄碘患者,动态Tg监测更有助于为考量131I治疗的必要性提供证据。第二部分 经验性131I治疗对甲状腺乳头状癌不摄碘肺转移患者价值探索研究目的:甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer,PTC）肺转移但131I全身显像（131I whole-body scan,131I-WBS）阴性的患者是否可从经验性131I治疗中获益仍存在争议,本文旨在探究经验性131I治疗对PTC伴不摄碘性肺转移患者的必要性。研究方法:经筛选纳入45例PTC仅伴肺转移患者,比较清甲成功后再行清灶治疗后全身显像（post-treated whole-body scan,Rx-WBS）提示肺转移灶未摄碘的“经验性131I治疗”前后的血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）水平变化,以及同一个患者在经验性131I治疗和仅促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制治疗两阶段血清Tg变化速度及影像学改变。据影像学改变,观察这部分患者在仅TSH抑制治疗时的无进展生存期（progression-free survival,PFS）。研究结果45例PTC患者在经验性131I治疗后血清Tg水平较治疗前升高（P=0.001）。经验性131I治疗和仅TSH抑制治疗两阶段患者的血清Tg变化速度（P=0.123）及影像学改变（P=1.000）均未见明显差异。仅TSH抑制治疗时患者的中位PFS可达到 54.4（46.5,66.2）个月。研究结论:经验性131I治疗对于PTC伴不摄碘性肺转移患者的疗效甚微,并可能适得其反,宜及时终止经验性131I治疗。第三部分 BRAFV600)E和TERT启动子突变对远处转移性分化型甲状腺癌患者血清Tg反应的影响研究目的:探讨远处转移性分化型甲状腺癌（distant-metastatic differentiated thyroid cancer,DM-DTC）患者中 BRAFV600E和端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）启动子突变对放射性碘（radioactive iodine,RAI）治疗后甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）反应的影响。研究方法:回顾性分析1 14例DM-DTC患者的原发癌灶或转移淋巴结的BRAFV600E和TERT基因突变情况,根据两基因的突变情况将患者分为四组:未突变组、BRAFV600E单突变组、TERT单突变组、双突变组。根据治疗后131I全身显像（post-treated whole-body scan,Rx-WBS）评价摄碘状态,并定义为初始即不摄碘（RAI-resistant initially,I-RAIR）、逐渐不摄碘（RAI-resistant gradually,G-RAIR）和持续摄碘（RAI-avidcontinually,C-RAIA）三种状态。动态评估血清Tg反应,平均随访时长为56.50个月（四分位间距,28.43-97.98个月）。研究结果:BRAFV600E和TERT突变的检出率分别为38.6%和21.1%,BRAFV600E和TERT双突变的检出率为14.9%。双突变患者在诊断时年龄较大（P<0.001）、多灶性较少（P=0.011）、组织学亚型更具侵袭性（P=0.011）、Ki-67指数更高（P=0.003）。无论与BRAFV600E单突变或两基因双突变相比,两基因均未突变患者的病灶都更易保留摄碘性（P=0.001,<0.001）。双突变的患者比未突变或BRAFV600E单突变的患者都表现出更差的Tg反应（P=0.001,0.013）。TERT单突变组的Tg无进展生存期（Tg progression-free survival,Tg-PFS）较未突变组短（P=0.021）,且当同时存在BRAFV600E突变（即双突变）时,其Tg-PFS将更短（P<0.001）;而BRAFV600E单突变与未突变组的Tg-PFS无显著性差异（P=0.890）。研究结论:BRAFV600E和TERT启动子突变共存可协同诱导DM-DTC病灶摄碘性的丧失,以及131I治疗后较差的Tg反应。与BRAFV600E突变相比,TERT启动子突变对Tg反应的影响更大。