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甲醛是自然界中最简单的醛类分子,同时也是生物体的代谢产物之一。近年来,实验证明尿甲醛的浓度水平与老年痴呆病人的痴呆程度密切相关。老年痴呆(Alzheimer’s disease,AD)是一种严重危害人类健康的疾病。AD病人的主要病理特征表现为认知功能障碍,脑内神经纤维缠结以及神经元丢失。神经Tau是一种微管结合蛋白,具有启动和稳定微管系统的作用。异常磷酸化修饰的Tau蛋白(hyperphosphorylated Tau,pTau)是神经纤维缠结的主要组成成分。本文作者以N2a细胞系和C57小鼠为实验对象,采用甲醛进行诱导,研究了甲醛与Tau蛋白过度磷酸化的关系。取得了一些重要结果:甲醛可以诱导N2a细胞内Tau蛋白过度磷酸化,并且在细胞核中发现过度磷酸化的Tau的存在。为了研究蛋白磷酸化的机理,作者在相同条件下检测了几种与Tau蛋白磷酸化相关的激酶,观察到GSK-3β的出现核转位现象,其含量在核内显著升高。LiCl抑制实验表明,在GSK-3β被抑制的情况下,Tau蛋白的磷酸化程度显著降低,这表明GSK-3β在Tau异常磷酸化过程中起着重要作用。进一步的功能性研究发现Tau蛋白的过度磷酸化会干扰Tau与DNA的结合。显微镜下看到磷酸化的Tau不与DNA共定位,体外实验发现Tau被磷酸化后其与DNA的结合力下降。同时观察到甲醛可以影响细胞周期,主要阻碍细胞由S期到G2期的进程甲醛。为了进一步确定甲醛可以导致Tau蛋白异常磷酸化,作者对小鼠进行尾静脉甲醛注射,实验组小鼠脑内细胞中同样出现了细胞质和细胞核内Tau异常磷酸化。与此同时,GSK-3β在细胞核内的含量也显著升高,进一步证实GSK-3β在甲醛诱导的Tau蛋白过度磷酸化中发挥了重要作用。
此外,作者使用APP转基因痴呆模型小鼠进行了甲醛与学习记忆能力关系的研究。结果表明小鼠的空间学习记忆能力随甲醛浓度的升高而显著下降,即甲醛对小鼠记忆能力具有损伤作用,损伤程度随甲醛浓度升高而加深此外,作者对现存的HPLC检测体液中甲醛的方法进行了一定的改进,使其适用于脑组织等甲醛含量的测定。